Psoriasis et traitements systémiques classiques

Psoriasis et traitements systémiques classiques


Les trois principaux traitements systémiques classiques du psoriasis sont le méthotrexate, la cyclosporine et l'acitrétine. A l'échelle mondiale, le méthotrexate est le plus prescrit d'entre eux. La cyclosporine est la plus efficace des traitements systémiques, mais sont utilisation prolongée au-delà de 2 ans expose à un risque élevé de lymphome et d'insuffisance rénale par glomérulosclérose.

Le méthotrexate

Efficacité et tolérance: Heydendael a comparé le méthotrexate à la cyclosporine chez 88 patients (ratio 1:1). Le PASI75 à 16 semaines était de 60% sous méthotrexate (sans acide folique) versus 71% sous cyclosporine (NS). Dans le groupe méthotrexate, 12 patients sur 44 arrêtaient l'étude pour hépatotoxicité versus 1 seul arrêt sous cyclosporine (pour hyperbilirubinémie). Flytstrom et al ont comparé ces 2 mêmes molécules chez 84 patients. La diminution moyenne du PASI à 12 semaines était de 58% sous méthotrexate versus 72% sous cyclosporine (p < 0,05). Saurat et al ont comparé le méthotrexate à l'adalimumab chez 250 patients. Le PASI75 à 16 semaines était de 19% sous placebo, 36% sous méthotrexate (7,5 mg/semaine pendant 2 semaines, puis 10 mg/semaine pendant 2 semaines, puis 15 mg/ semaine pendant 4 semaines, puis adaptation à l'efficacité et à la tolérance) et 80% sous adalimumab. A la semaine 16, la dose moyenne reçue dans le groupe méthotrexate était de 19 mg/semaine.

Modalités d'administration: peros ou se (efficacité équivalente, mais meilleure tolérance digestive pour la forme injectable); éventuellement après une dose-test de 5 mg (pour évaluer la tolérance hématologique, avec NFS à J6); dose hebdomadaire augmentée progressivement de 7,5 à 15-25 mg. La réponse clinique est évaluable 4 semaines après chaque augmentation de dose. La majorité des publications sont en faveur d'une meilleure tolérance hépatique, gastrointestinale et hématologique chez les patients recevant 1-5 mg/jour de folates, les jours sans méthotrexate.

Surveillance hépatique: les patients doivent être classés en 2 groupes selon la présence de cofacteurs d'hépa- totoxicité. Chez les patients à bas risque, la biopsie hépatique ne doit être discutée qu'en cas de cytolyse hépatique détectée sur plusieurs dosages sur 12 mois ou en cas de dose cumulée supérieure à 3,5 g. Chez les patients ayant des cofacteurs d'hépato- toxicité, la biopsie hépatique doit être réalisée avant le (ou au début du) traitement par méthotrexate. La BH sera répétée lorsqu'une dose d'1,5 g est atteinte. La place des marqueurs indirect de fibrose (procoiïagène III, élasto- graphie par résonnance magnétique, Fibrotest...) reste mal codifiée.

Bilan pré-thérapeutique: sérologies VIH, VHB et VHC, bilan hépatique, NFS plaquettes, fonction rénale, al- buminémie, IDR et radio thoracique.

Surveillance: bilan hépatiques, rénal, albuminémie et NFS.


La cyclosporine

Utilisée en greffe d'organe depuis 1970, son efficacité dans le psoriasis est connue depuis 1979.

Efficacité et tolérance: le PASI75 obtenu sous 3 mg/kg/jour de cyclosporine varie de 50 à 70% selon les études. Sa toxicité (rénale, hypertension artérielle, lymphome) conduit la majorité des auteurs à la considérer comme un traitement de crise, avant un relais par un autre traitement.

Modalités d'administration: cyclosporine microémulsion, initialement 2,5-3 mg/kg/jour avec une collation, en 2 prises par jour pendant 4 semaines, puis adapté à l'efficacité par pallier de 0,5 mg/kg/jour.

Bilan pré-thérapeutique: sérologies VIH, VHB et VHC, enzymes hépatiques, NFS plaquettes, fonction rénale, bilan lipidique, magnésémie, uricémie, IDR et radio thoracique.

Surveillance: enzymes hépatiques, NFS plaquettes, fonction rénale, bilan lipidique, magnésémie et uricémie.


Les rétinoïdes

L'étrétinate a été utilisée dans le psoriasis dès le début des années 1980, mais a été remplacée par son métabo- lite actif, l'acitrétine, en 1988.

Efficacité: le taux de patients atteignant le PASI75 à 8-12 semaines sous 20-70 mg/jour d'acitrétine a été estimé à 23-75%. Cependant, la qualité des essais est variable et souvent moyenne. Bien que moins efficace que le méthotrexate et la cyclosporine dans le psoriasis en plaques, l'acitrétine est particulièrement efficace dans le psoriasis pustuleux.

Modalités d'administration: 25- 50 mg/jour, atteints progressivement. L'efficacité maximale est obtenue en 3-6 mois. Elle est potentialisée par l'association à la photothérapie.

Bilan pré-thérapeutique et surveillance: transaminases, bilan lipidique ± HCG sériques. On recommande également une fonction rénale et NFS plaquettes avant et sous acitrétine.



Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional System ic agents. Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Feldman SR, GelfandJM, Gordon KB, GottliebAB,KooJYM, Lebwohl M, Lim H, Van Voorhees AS, Beutner KR and Bhushan R.J Am Acad Dermatol 2009;61:451-85.

Dr David FARHI

Les anti-TNF alpha dans la prise en charge du psoriasis




Le développement récent des biothérapies, notamment d'anti-TNF alpha a transformé la prise en charge du psoriasis sévère et du rhumatisme psoriasique depuis quelques années. Ces molécules nécessitent des précautions d'utilisation et une surveillance étroite pendant la durée du traitement ainsi qu'à distance (le retrait de l'efalizumab suite à la survenue de leuco-encéphalopathies multifocale progressive (LEMP) qui est à cet égard exemplaire).


Les études de développement de phases II et III ont montré une tolérance tout à fait satisfaisante à court terme, mais les risques à plus long terme, notamment en terme d'initiation ou de révélation ou de lymphomes, d'hémopathies et de cancers solides est encore mal connue nécessitant la mise en place de registres de surveillance spécifique.

Trois molécules sont actuellement disponibles sur le marché : infliximab (Remicade), étanercept (Enbrel), adalimumab (Humira).

Ces trois molécules sont indiquées dans la prise en charge du psoriasis en plaques, modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, de contreindication ou d'intolérance aux autres systémiques y compris cyclosporine, méthotrexate ou photothérapie.

La Commission de transparence a fixédes critères de sévérité pour le remboursement de ces traitements : surface corporelle atteinte d'au moins 30 % ou PASI (Psoriasis Area and Severity Index supérieur à 10) et altération importante de la qualité de vie défi-nie par un score DLQI (Dermatology Life Quality Index) supérieur à 10.

Efficacité thérapeutique - Infliximab (Rémicade)

L'inflixima best un anticorps chimérique anti-TNF alpha comprenant une région variable murine et une région constante humaine IgG 1 alpha.

L'Inflixima best réservé à l'usage hospitalier. Il s'administre par voie intraveineuse lente (deux à trois heures de perfusion) à la posologie de 5 mg par kilo. Les cures se font à semaine 0, semaine 2, semaine 6 puis toutes les huit semaines.

La probabilité de développer des anticorps anti-infliximab est plus faible si le traitement est administré en continu.

La perfusion doit se faire sous surveillance étroite avec utilisation de corticoïdes injectables en cas de réaction d'hypersensibilité. Ces réactions d'hypersensibilité, pouvant parfois être sévères, peuvent être observées dans 3 % des cas et sont favorisées par des traitements irréguliers.

L'efficacitéest tout à fait nette au cours du psoriasis.

A la semaine 10 : le PASI 75 (amélioration d'au moins 75 % du PASI initial) est observé dans 88 % des cas versus 6 % dans les groupes placebo (p 0.001) (1).

L'amélioration s'observe dès la deuxième semaine. A la semaine 50, 61 % des patients maintiennent leur PASI 75. A la semaine 26 des anticorps anti-infliximabsont observés dans 20 % des cas et pourraient être responsables à la fois des réactions d'hypersensibilité mais également de la perte relative d'efficacitéavec le temps.


Etanercept (Enbrel)

L'étanercept est une protéine de fusion humaine : récepteur P75 du TNF alpha liée à la portion Fc d'une IgG 1. L'Etanercept se lie au TNF alpha soluble et membranaire et exerce ainsi son action anti-TNF.

La posologie de l'étanercept au cours du psoriasis est de 50 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine au cours des 12 premières semaines, puis de 50 mg par semaine au cours des 12 semaines suivantes.

Le traitement doit être arrêté au bout de six mois. Il peut être repris pour six mois supplémentaires en cas de récidive. La prescription initiale de l'étanercept est hospitalière sur ordonnance de médicaments d'exception.

Le renouvellement mensuel pour une période maximum de 6 mois peut être assuré par un spécialiste libéral.

L'étude de Leonardi et al (2) réalisée en double insu pendant 24 semaines chez 672 patients psoriasiques a comparé Etanercept sous-cutané à la posologie de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine et 50 mg deux fois par semaine.

A la semaine 24 un PASI 75 a été observé dans 59 % des cas dans le groupe 50 mg deux fois par semaine, 44 % des cas dans le groupe 25 mg, deux fois par semaine et 25 % des cas seulement dans le groupe 25 mg une fois par semaine.

L'étude de Papp et al (3), multicentrique, a inclus 583 patients psoriasiques sur une période de 24 semaines.

A la semaine 12, un PASI 75 a été observé dans 49 % des cas chez les patients traités par 50 mg deux fois par semaine, 34 % des cas chez les patients traités par 25 mg deux fois par semaine et 3 % des cas dans le groupe placebo (p 0.0001).

A la semaine 24, le PASI 75 était de 54 % dans le groupe passant de 50 mg deux fois par semaine à 25 mg deux fois par semaine. Il n'y a pas de rebond observé à l'arrêt de l'etanercept.

L'étude de Tyring et al (4) a évalué l'efficacitéde l'etanercept au long cours chez 618 patients (étude multicentrique). A la semaine 96, le PASI 75 était obtenu dans 51 % des cas. L'injection d'etanercept est responsable d'une réaction inflammatoire au point d'injection dans 14 à 16 % des cas. Il s'agit en général de réaction modérée ne nécessitant pas l'arrêt du traitement et durant 3 à 5 jours. La fréquence de ces réactions diminue avec la durée du traitement.


Adalimumab (Humira)

L'adalimumab est le premier anti-TNF alpha monoclonal purement humain. Il se lie spécifiquementau TNF alpha soluble et fixéà la membrane cellulaire. Il bloque l'interaction du TNF alpha avec les récepteurs p55 et p75 de surface.

Il est prescrit sur ordonnance d'exception (1re initiation hospitalière) à la posologie de 80 mg par voie sous-cutanée pour la 1^re dose puis à la posologie de 40 mg une semaine après, puis 40 mg sous-cutanée toutes les deux semaines. L'étude de Menter et al (phase 3) a inclus 1 212 patients et a comparé adalimumab versus placebo. A la semaine 16, le PASI 75 était observé dans 71 % des cas sous adalimumab versus 7 % sous placebo. Des réactions inflammatoires au site d'injection ont été observées dans 3.2 % des cas. Parmi les patients qui ont obtenu un PASI 75 à la semaine 33, 28 % ont vu une perte de réponse à la semaine 52, à l'arrêt du traitement contre 5 % de ceux qui ont continué l'adalimumab.

L'incidence et la nature des effets secondaires dans cette étude a été comparable dans le groupe adalimumab et dans le groupe placebo.

Il n'y a pas eu d'effet rebond à l'arrêt du traitement. L'étude CHAMPION (6) est une étude randomisée ayant comparé l'adalimumab (108 patients schéma posologique ci-dessus) et méthotrexate (110 patients, per-os, 7,5 mg par semaine pouvant être augmenté jusqu'à 25 mg par semaine) et placebo (53 patients). La durée de l'étude était de 16 semaines. A la semaine 16, le PASI 75 était observé dans 79.6 % des cas sous adalimumab, 35.5 % sous méthotrexate et 18.9 % des cas sous placebo. Des réactions inflammatoires au point d'injection ont été observées dans 14 % des cas.

L'étude de Gordon et al (7) a montré que le maintien du traitement par adalimumab 40 mg sous-cutané (1 semaine sur 2) a permis de maintenir l'efficacitéjusqu'à un total de 60 semaines de traitement. La tolérance était comparable aux études à court terme (arrêt du traitement dans deux cas pour élévation des transaminases et dans un cas pour diminution de l'hémoglobine)


Rhumatisme psoriasique - Infliximab

une étude de phase 3 ayant inclus 200 patients a montré une efficacitésignificativementsupérieure de l'in-fliximab (même schéma que pour le psoriasis, cf. supra), par rapport au placebo : ACR (American College of Rhumatology) (20), qui correspond à un score d'amélioration des symptômes du rhumatisme, atteint sans 54 % des cas sous infliximabversus 16 % sous placebo)

Etanercept

L'étude de Mease et al (9) est une étude de phase 3 qui a inclus 205 patients. L'etanercept était prescrit 25 mg deux fois par semaine. A la semaine 12, l'ACR20 était observé dans 59 % des cas sous Etanercept versus 15 % des cas dans le groupe placebo (p 0.0001).


Adalimumab

L'étude Mease de phase 3 (10) a inclus 313 patients et comparé adalimumab sous cutané 40 mg tous les 15 jours versus placebo (étude en double insu durée 24 semaines). L'ACR 20 a été observé chez 57 % des patients recevant l'adalimumab comparé à 15 % des patients sous placebo (p 0.001).


Tolérance d'ensemble des anti-TNF alpha

Le risque infectieux est le risque le plus net à court terme. Les anti-TNF peuvent favoriser des infections ou les rendre plus sévères. Le taux d'infection sévère reste cependant dans les études relativement faible.

Les infections respiratoires sont les plus fréquentes. Ont été également rapportées des infections urinaires, digestives, cutanées ainsi que des bactériémies ou des septicémies.

Le risque est majoré lors de traitement pour des indications rhumatologiques ou gastro-entérologiques par l'association à d'autres immunosuppresseurs (méthotrexate, corticoïdes). Des infections opportunistes ont été rarement observées (histoplasmose, aspergillose, pneumocystose...).

Le problème principal est la réactivation de tuberculose latente nécessitant un dépistage systématique avant de débuter le traitement par anti-TNF (Tubertest) et dosage invitro de l'Interféron gamma (Quantiféron - T SPOT TB). Un Quantiferon ou un T-SPOT TB positif ou un Tubertest supérieur à 5 mm doit être considéré comme à risque et nécessiter avant de débuter le traitement par anti-TNF, un traitement anti-tuberculeux préalable associant Isoniazide et Rifampicine (Rifinah). Ce traitement devra être poursuivi pendant trois mois.

Des cas de tuberculose disséminée de survenue précoce ont été rapportés, notamment au cours du traitement par la polyarthrite rhumatoïde.

Par ailleurs, les traitements par anti-TNF peuvent réactiver une hépatite B chronique. Un dépistage et une surveillance orientée sont indispensables sous traitement.

Des pathologies démyélinisantes centrales et périphériques ont été rapportées sous anti-TNF. Les anti-TNF sont donc à éviter en cas d'antécédents personnels ou familiaux de pathologies démyélinisantes (névrite optique, sclérose en plaques...).

Les anti-TNF sont contre-indiqués en cas d'insuffisancecardiaque (New-York Heart Association Classe III ou IV).

Des cytolyses parfois sévère ont été rapportées avec l'infliximab principalement. Ce paramètre nécessite une surveillance attentive orientée avec cette molécule.

Plusieurs observations de lymphome ont été rapportées sous anti-TNF. Une surveillance clinique attentive est donc nécessaire sous traitement (palpation des aires ganglionnaires, recherche d'organomégalies, recherche d'une altération de l'état général, fièvreou amaigrissement).

Au moindre doute l'arrêt du traitement et un bilan orienté seront indispensables. Les anti-TNF sont de fait contre-indiqués en cas d'antécédent de lymphome. Des cas isolés de leucémie ont été rapportés.

Des cas de carcinomes et mélanomes ont été rapportés dans quelques observations sous anti-TNF. Il conviendra d'être particulièrement prudent et d'effectuer un examen du tégument complet et régulier sous traitement, notamment chez les patients psoriasiques ayant été traités par photothérapie.

Au plan hématologique, des cas d'anémie, de leucopénie, de thrombopénie ont été rapportés de manière individuelle.

Signalons enfinque des éruptions psoriasiformes, pustuleuses, eczématiformes ont été observées principalement pour des indications autres que dermatologiques. Des cas de lupus érythémateux systémique ou de vasculite ont été également observés. Au moindre doute clinique, l'arrêt du traitement est indispensable avant confirmationde cet effet secondaire qui reste rare. Il faut signaler l'existence d'anticorps antinucléaires positifs dans 20 à 50 % des cas, l'existence d'anticorps antinucléaires isolés indépendamment de tout contexte clinique de lupus érythémateux reste de significationpour l'instant mal connue.

Les anti-TNF sont contre-indiqués en cas d'infections actives, en cas de pathologies démyélinisantes chez le patient ou en cas d'antécédents dans une parenté de 1er degré, en cas d'insuffisancecardiaque stade III et IV, en cas de grossesse ou en cas d'allaitement. Les anti-TNF sont également contre-indiqués en cas d'antécédents de cancer datant de moins de 5 ans, à l'exception du carcinome baso-cellulaire. Au-delà de 5 ans, il faudra discuter précisément le ratio bénéfice/risque notamment avec l'oncologue qui a suivi le patient.

Le bilan pré-thérapeutique avant la mise en place d'un traitement anti-TNF commencera par un interrogatoire précis, notant notamment les antécédents néoplasiques ou d'hémopathies ou de lymphomes, des antécédents d'infections, des antécédents de pathologies démyélinisantes chez le patient ou sa famille, des antécédents de tuberculose chez le patient ou dans son entourage. Un examen clinique complet recherchera des signes de néoplasie, d'infections, d'insuffisancecardiaque. Chez la femme, un examen gynécologique complet sera indispensable avec notamment frottis cervical et mammographie en fonction du contexte.

Le bilan biologique de base pré-thérapeutique comportera un hémogramme, une électrophorèse des protéines, un bilan hépatique, un bilan rénal ainsi qu'un dépistage par sérologie de l'hépatite B, de l'hépatite C. Une sérologie VIH (après accord du patient) sera nécessaire. La surveillance sous traitement anti-TNF est une surveillance principalement clinique régulière. Les examens biologiques ou par Imagerie seront orientés par les points d'appels cliniques au moindre doute. Il sera nécessaire d'assurer la vaccination anti-grippale ainsi qu'anti-pneumococcique. Rappelons la contre-indication de vaccination par virus vivant. En cas d'intervention chirurgicale programmée, l'arrêt de l'anti-TNF devra être effectif trois semaines au préalable.

Au total, quelques mois après leur mise sur le marché, l'utilisation des anti-TNF alpha dans la prise en charge des formes sévères de psoriasis est actuellement bien codifiéetant en ce qui concerne les indications que le bilan thérapeutique et que la surveillance sous traitement. Les trois molécules actuellement disponibles comme anti-TNF alpha ont fait la preuve d'une efficacitétout à fait remarquable dans la plupart des cas traités.

La tolérance d'ensemble est bonne à court terme, mais des registres sont nécessaires pour évaluer la tolérance à moyen et long terme.

L'aventure des biothérapies dans la prise en charge du psoriasis n'est pas terminée avec le développement de nouvelles biothérapies (ustékinumab, golimumab...)



LES POINTS FORTS

Trois molécules sont actuellement disponibles sur le marché : infliximab (Remicade), étanercept (Enbrel), adalimumab (Humira).La commission de transparence a fixédes critères de sévérité pour le remboursement de ces traitements : surface corporelle atteinte d'au moins 30 % ou PASI (supérieur à 10) et altération importante de la qualité de vie définiepar un score DLQI supérieur à 10.

Le risque infectieux est le risque le plus net à court terme. Les anti-TNF peuvent favoriser des infections ou les rendre plus sévères. Le taux d'infection sévère reste cependant relativement faible.Le problème principal est la réactivation de tuberculose latente nécessitant un dépistage systématique avant de débuter le traitement.

RÉFÉRENCES
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