La goutte : quel traitement ?

La goutte : quel traitement ?



Question simple ? Pour l'accès inflammatoire, la colchicine selon les posologies classiques, voire les AINS ou les corticoïdes ; les hypouricémiants -principalement l'allopurinol - pour éviter les rechutes ...serait on tenter de répondre. En fait, tout se complique.

Dr Didier Alcaix Le Havre

L'épidémiologie de la goutte change : l'affection survient plus fréquemment chez des patients âgés, aux fonctions rénales ou cardiovasculaires parfois altérées rendant difficile l'administration des thérapeutiques habituelles Cependant, bien entendu, la goutte reste secondaire à une hyperuricémie (HU) et le schéma général repose toujours sur les recommandations européennes de 2006 (tableau I).

La crise de goutte

Les chinois ont découvert la goutte en découvrant l'obésité liée au mode de nourriture occidental. Miao Z et al. (1) en 2008 rapporte qu'elle était quasi inexistante en 1975 dans ce pays, alors qu'en 2008 sur la côte est sa prévalence est de 1,14 %. Dans le même temps, la prévalence de l'hyperuricémie s'établissait à 13,2 % (18 % pour les villes occidentalisées contre 5,3 % en zone d'habitat rural) en raison de la consommation de protéines animales, de sucre, de soda light, d'alcool fort ou de bière - alcoolisée ou non. Que la fréquence même de la goutte augmente est objet de controverse. Aux Etats-Unis, le nombre de cas estimé est de 3 m en 2007 alors qu'il n'était que de 2,1 m en 1995. A l'inverse, des données anglaises montrent une stabilité depuis 1996 après une augmentation significative les années antérieures. La prévalence de la goutte et de l'HU augmente avec l'âge. Elle est évaluée, à 7 % chez les hommes de plus de 65 ans et à 3 % chez les femmes = à 85 ans. Elle est augmentée par l'utilisation de diurétiques (RR = 1, ou la dégradation de la fonction rénale, éléments souvent associés.

Mécanisme de la crise

Deux éléments sont venus améliorés sa compréhension :
-l'utilisation du modèle expérimental de la poche à air dorsale stérile murine (souris, rat/ Edwards) modifié par création d'une néomembrane synoviale qui permet de reproduire l'accès : le contact des cristaux et des phagocytes déclenche une inflammation systémique et locale (exsudat transitoire) limitée dans le temps
- la mise en évidence de l'intervention de l'inflammasome et la corollaire amélioration de la crise par les inhibiteurs de l'IL1b.
En utilisant un nouveau modèle de souris où les cristaux d'urate de sodium sont directement introduits dans la cheville, Torres R et al. (3) observent que les signes inflammatoires sont significativement réduits si l'animal est déficient en récepteur de l'IL1 ou si l'IL1 est bloquée par le rilonacept. L'IL1b est produite après activation de l'inflammasome NALP3 par la liaison des cristaux d'urate de sodium avec les récepteurs de l'immunité innée, particulièrement les TLR 2 et 4 via la protéine CD14, ce qui conduit à leur phagocytose monocytaire et à la stimulation du complexe protéique. La caspase est activée générant l'Il1b qui va provoquer une inflammation, la synthèse (surtout endothéliale) de chémokines (dont l'IL8 avec l'afflux conséquent de PN) et de cytokines (IL6, TNFa, G-CSF, CXCL-1, CCL2 ...) et stimuler l'apoptose avec apparition secondaire de corps apoptotiques. La cellule régulatrice est le macrophage résident différencié : il existe un épuisement cellulaire macrophagique et un switch monocytes- > macrophages différenciés avec perte de la secrétiond'IL1 et apparition de cytokines anti-inflammatoires (TGF-ß, IL10, expression du PPAR-b) via l'ingestion de cellules apoptiques (PN) par les macrophages, stimulée par la transglutaminase 2, et du G-CSF. Les cristaux d'urate de sodium deviennent plus petits et s'enrobent de lipoprotéines perdant ainsi leur pouvoir phlogogène. L'accès prend ainsi fin. Ce mécanisme n'est pas exclusif : il existe d'autres voies inflammatoires : - activation par les cristaux des mastocytes résidents (riches en histamine, IL1b, TNFa avec activation des cellules endothéliales, recrutement des PN) - activation du C5a et du complexe membranaire d'attaque C5b-9 ... Le blocage de l'IL1, par exemple, réduit moins la production de chemokines que celle des cytokines.

Le traitement de la crise de goutte

Les mesures préventives doivent diminuer les accès, une fois installée, la crise de goutte doit être traitée :

les traitements actuels

Outre le glaçage articulaire dont l'efficience a été démontrée, ils font recours à des médicaments :

-La colchicine reste, en l'absence de contre-indication, la molécule de base, bien que son utilisation repose plus sur l'expérience que sur l'expérimentation puisqu'il n'existe qu'une étude clinique contre placebo confirmant son efficacité (4) : 43 malades, 2/3 de succès mais 80 % d'incidents en raison des fortes doses utilisées. Haro sur les doses classiques : deux études montrent que l'administration de petites doses fractionnées (0,5 mg X 3 ou 4) sont aussi efficaces et mieux tolérées que des doses plus importantes (1mgX 4/j). La posologie doit toujours être adaptée aux fonctions rénales, hépatiques et à la condition hématologique du patient. Elle doit aussi l'être à l'évolution clinique du malade et poursuivie jusqu'à résolution de l'accès et plus, afin d'éviter les rechutes lors de l'introduction d'un hypouricémiant.

-En cas d'échec, d'intolérance ou de contre-indication, les AINS peuvent être utilisés avec efficacité. Leur emploi est limité par leur contre-indications fréquentes dans cette situation (notamment la goutte des greffés rénaux).

-Une alternative possible est l'utilisation des corticoïdes per os. Une étude contrôlée a montré une efficacité au moins comparable à celle des AINS (prednisone à la dose de 35 mg/j vs naproxene 500mgX2 pendant 5 jours) avec moins d'incidents (5). Ils peuvent être utilisés par voie locale lorsque le diagnostic est certain.

Les traitements à venir

Les inhibiteurs de l'interleukine 1 ou son récepteur

Dés lors que l'inflammasome est activé et que l'IL1b est libéré en grande quantité, il devenait logique d'utiliser ces molécules dont l'une est disponible : l'anakinra (qui n'a bien sûr aucune AMM dans cette indication). C'est So A (7) qui, en 2007, a traité 10 gouttes aiguës ou chroniques chez des malades résistants ou ayant une contre indication thérapeutique aux traitements traditionnels avec d'excellent résultat après quelques injections (au moins 3 pour la crise aiguë). Le rilonacept est une protéine de fusion du récepteur soluble de l'IL1 ayant montré, dans différents essais, un effet durable (notamment dans les CAPS). Terkeltaub R et al ( l'ont administré à 10 malades atteints de goutte active à la dose de 160 mg sc/semaine pendant 6 semaines, après une période de 10 jours sous placebo. Les patients ont été suivis 6 semaines suplémentaires.

La goutte (tophacée chez 5 patients) évoluait depuis 13 ans. les comorbidités étaient fréquentes : 10 HTA, 8 obésité, 5 hyper TG, 3 cardiopathies, 1 diabète. Une amélioration a été observée chez les malades dès la 2e semaine du traitement actif et se prolongeait sur l'ensemble de l'étude. Ainsi, 50 % des patients connaissaient une amélioration d'au moins 75 % de leur affection tandis que la CRP diminuait pour se normaliser. Le traitement était par ailleurs bien toléré. Le recours aux inhibiteurs de l'IL1 pourrait intéresser une petite proportion de malades pour lesquels les traitements usuels sont soit inefficaces soit non tolérés ou contre-indiqués. Il pourrait plus concerner les gouttes subaiguës ou chroniques...


RECOMMANDATIONS EULAR 2006

1- La goutte se soigne à l'aide de traitements pharmacologiques et non pharmacologiques adaptés aux facteurs de risque généraux (âge, sexe, obésité, etc.), aux facteurs de risque (taux de l'uricémie, radiographies, etc.) et à la phase clinique (aigüe, récurrente, etc.).
2- Il est important que le patient ait une bonne hygiène de vie (amaigrissement en cas d'obésité, diminution de la consommation d'alcool, bière etc.)
3- Il est important de traiter les comorbidités et les facteurs de risque (hyperlipémie, HTA, obésité, tabac).
4- Le traitement commence généralement par de la colchicine per os ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en l'absence de contre indication.
5- La colchicine à forte dose est éviter : préférer de faibles doses (0,5 mgx3 par exemple).
6- En cas de crise aigüe, une ponction articulaire et l'injection de corticoïde de longue durée sont efficaces et bien tolérées.
7- Un traitement hypo-uricémiant est indiqué chez les patients ayant des crises récidivantes, des arthropathies, des tophus ou des signes radiographiques de goutte.
8- Le but thérapeutique est d'abaisser l'uricémie pour promouvoir la dissolution des cristaux et prévenir la formation de cristaux, ce qui est atteint en maintenant l'uricémie au dessous de 360 micromol/l.
9- Allopurinol est un traitement adapté : débuté à 100 mg/j, la dose est adaptée toutes les 2-4 semaines et ajustée à la fonction rénale. En cas de toxicité : uricosuriques ou désensibilisation si allergie
10- Uricosuriques : probénécide ou sulphinpyrazone si créatininémie normale et pas de lithiases, benzbromarone même en cas d'insuffisance rénale modérée (hépatotoxicité, risque mineur) benzbromarone même si insuffisance rénale modérée (hépatotoxicité, risque mineur)
11- Prophylaxie de la rechute de l'accès pendant les 1ers mois par colchicine (0,5-1 mg/j)
12- Si possible arrêt des diurétiques ; pour HTA (losartan), si hyperlipidémie : fénofibrate

La prévention

Le traitement de la crise ne saurait suffire. Il convient rapidement d'informer - d'éduquer - le malade sur sa maladie et les paramètres interférants : facteurs de précipitation de la crise - tous ne sont pas évitables : une intervention chirurgicale ou un traumatisme par exemple, facteurs nutritionnels, pathologiques ou iatrogènes entretenant une hyperuricémie (Tableau I et II). Rappelons que plusieurs études ont montré que seuls 30 à 60 % des malades étaient toujours sous allopurinol un an après la prescription initiale. La récurrence des accès, une goutte tophacée ou polyarticulaire (de même que des calculs urinaires d'urate) justifient un traitement hypouricémiant.

Traitements hypouricemiants

Le but est d'amener l'uricémie au dessous de 360 .mol/l.
Ils sont d'abord non médicamenteux dans tous les cas : limitation de l'apport en purine (penser à limiter les aliments riches en fructose comme les soda light), arrêt des inducteurs des accès (alcool, bière), amaigrissement en cas d'obésité, éviction des diurétiques quand cela est possible, utilisation du losartan dans l'HTA (cette molécule réduit de 15 % l'uricémie), dans les hyperlipidémie, utilisation de fibrates (diminution de l'uricémie de 19 %) ou de l'atorvastatine (- 24 %).

Les molécules hypouricémiantes actuelles

Elles ne doivent être commencées que 1 à 2 semaines après l'accés goutteux.

L'initiation d'un traitement hypouricémiant justifie une prescription associée de colchicine pour éviter le risque de rechute qu'induit la diminution brutale du niveau de l'uricémie. La durée d'un tel co-traitement, non encore réellement évaluée, est d'au moins 3 mois. Cette pratique traditionnelle a été confirmée par un essai contrôlé récent. Il n'en demeure pas moins qu'après normalisation de l'uricémie, une crise peut apparaître dans les 2 ans qui suivent sans que cela doive influer sur le traitement luimême s'il reste efficace.

-L'allopurinol est actuellement le premier recours En moyenne, une posologie de 100 mg/j diminue de 10 à 15 mg l'uricémie. Il n'y pas de posologie imposée, notamment pas de posologie maximale, mais elle doit être adaptée adapté à la fonction rénale. Elle doit être augmentée progressivement en fonction de l'uricémie. Les intolérances (arrêt pour événement indésirable : 2 à 10 %) peuvent être graves : c'est la première cause de DRESS aux Etats-Unis (mortalité 20 %) et en Europe. Touchant 2 à 5 % des malades traités, il survient particulièrement chez les insuffisant rénaux ou lors de prise de diurétique. Une surveillance est nécessaire -de son efficacité : uricémie, - de sa tolérance : tous les 6 mois = NFS plaquettes, transaminases. L'inefficacité concerne 50 % des insuffisants rénaux. L'allopurinol est contre indiqué avec l'azathioprine, non conseillé avec les AVK, le chlorpropramide et l'ampicilline. L'allopurinol chez hyperuricémique pourrait diminuer la mortalité des sujets hyperuricémiques, comme l'a montré Luk AJ (9) via des effets cardiovasculaires « cristal indépendant ». Peut on arrêter l'allopurinol ? Afin de diminuer sa toxicité, on a tenté de prescrire la molécule de façon fractionnée, un mois tous les 2 ou 3 mois par exemple, malheureusement sans succès sur l'uricémie ou la prévention des accès goutteux. Sans mesure collatérale (diminution du poids et régime adapté par exemple), l'arrêt est sans doute voué à la rechute de la goutte.

-Les uricosuriques Deux sont disponibles : ils ne doivent être utilisés que chez les malades sous-excréteurs rénaux.

- Probénécide (posologie maximale 2 g/j) : sa faible efficacité (50 à 60 % des malades) et ses effets secondaires (convulsions, éruption cutanée, dyspepsie, lithiase urique, hépatite et syndrome néphrotique) en limitent l'emploi.

- Benzbromarone est le plus puissant des hypouricémiants oraux connus. Il est disponible sous ATU nominative. A 50 mg/j, son efficacité est supérieure à 300 mg d'allopurinol (10) ou à 2 g de probénécide (11). Il est efficace si clairance créatinine est située entre 20 et 80 ml/mn et chez le greffé rénal. Ce sont 4 cas non publiés d'hépatite mortelle (1/17 000 en Europe) qui ont fait interrompre sa commercialisation. Un DRESS survient 1/56 000 patients. C'est un inhibiteur du cytochrome P450 2C9 (attention si AVK).

-D'autres médicaments ont un pouvoir uricosurique : le fénofibrate, l'atorvastatine, le losartan, la vitamine C à fortes doses, le léflunomide (- 18 %) ainsi que l'aspirine à fortes doses...

Les hypouricémiants de demain

Fébuxostat : c'est un dérivé 2-arylthiazolé inhibant la xanthine oxidase réduite et oxydée, bloquant ainsi la production d'acide urique. Il est disponible sous la forme de comprimés dosés à 80 et 120 mg. L'administration est possible en cas d'insuffisance rénale modérée. Son efficacité est démontrée par des essais contrôlés contre placebo. L'extension de l'essai FOCUS (12) concernant des patients traités au moins 4 ans montre une diminution de 50 % de l'uricémie avec obtention du seuil de 60 mg/l chez 78 % des malades à un an et 90 % à 4 ans. l'incidence des accès goutteux passent à 1,7 % la 1re année, 0.22 % la 2e et 0 % la 3e. Vingt des 26 patients ayant des tophus à l'entrée dans l'étude, n'ont plus de tophus palpable lors de la dernière visite. Les effets indésirables comportent : hypertransminasémie (arrêt pour hépatotoxicité dans 6 à 9 % des cas), intolérance digestive : diarrhée, douleur abdominale, allergie (arrêt dans 1,8 % des cas), hyperlipidémie. Une discrète augmentation d'accidents cardiovasculaires rend son usage non recommandé chez les malades avec insuffisance cardiaque ou coronarienne. Il a été comparé à l'allopurinol (300 mg/j) par les essais FACT et APEX (13,14) qui ont retrouvé une effi- cacité hypouricémiante supérieure à la dose de 80 à 120 mg alors que l'efficacité est similaire sur la prévention des rechutes. Ce médicament (Adénuric) devrait être disponible en mars 2010.


Les urate-oxydases.

L'homme est un mammifère dépourvu d'uricase, l'administration de cette dernière doit donc diminuer l'uricémie. Freinée jusqu'alors par des problèmes de tolérance avec les produits anciens, cette méthode connaît un renouveau par la mise à disposition de 2 nouvelles molécules recombinantes utilisables hors AMM. La première est la rasburicase (provenant de aspergillus flavus). La seconde est la péglotycase uricase d'origine porcine pégylatée. Les plus vieilles maladies évoluent, leur traitement aussi ... Quelle sera la place de toutes ces thérapeutiques innovantes - et probablement des futures -, des traitements traditionnels dans la goutte dans quelques années ?

LES POINTS FORTS

L'objectif thérapeutique est d'abaisser l'uricémie en dessous de 360 .mol/l.
L'allopurinol est le traitement de premier recours.
Une prophylaxie par la colchicine est nécessaire les premiers mois.

BIBLIOGRAPHIE

1 Miao Z et al. J Rheumatol 2 008,35 : 1859-1864 2 Choi HK et al. BMJ 2008, 36, 309 3 Torres R et al. Ann Rheum Dis. 2009 ; 68 : 1 602-8. 4 Ahern MJ et al. Aust NZJ Med 1 987 ; 17 : 301-4 5 Janssens HJ et al. Lancet 2008 ; 371 : 1 854 6 Fernandez C J et al. Rheumatology 1999 ; 26 : 2 285 7 So A et al. Arthritis Res Ther 2007 ; 9 : R28 8 Terkeltaub R et al. Ann Rheum Dis 2009 ; 68 : 1 613 9 Luk AJ et al. Rheumatology (Oxford) 2009 ; 48 : 804-6 10 LeeMH et al. Drug Saf 2008 ; 31 : 643-65) 11 Reinders MK et al. Ann Rheum Dis 2009 ; 68 : 892-97) 12 Schumacher HR et al. Rheumatology (Oxford) 2009 ; 48 (2) : 188-94. 13 Becker MA et al. N Engl J Med. 2005 ; 353 : 2 450-61. 14 Schumacher HR et al. Arthritis Rheum. 2005 ; 52 : 916-23