Démences séniles : une nouvelle piste de recherche

Démences séniles : une nouvelle piste de recherche

L’équipe Inserm animée par le Pr Etienne-Emile Baulieu, à l’université Paris XI, vient d’identifier une nouvelle « arme » potentielle contre la maladie d’Alzheimer. Il s’agit d’une protéine, FKBP52, qui inhibe la protéine Tau, notamment la protéine tau pathogène.

Une arme « anti-tau » potentielle

« Nous venons de caractériser une protéine naturelle, abondante dans le cerveau, qui pourrait constituer une arme "anti-tau" pour lutter contre la maladie d’Alzheimer et les autres démences séniles d’origine neurodégénérative », s’enthousiasme le Pr Etienne-Emile Baulieu. A 83 ans, ce chercheur de renommée mondiale pour ses travaux dans le domaine de la neuro-endocrinologie – notamment pour sa découverte de la mifépristone, le fameux RU486 – continue d’animer une équipe de recherche à l’Inserm (Université Paris XI, le Kremlin-Bicêtre). Et le Pr Baulieu de rappeler que la moitié des personnes nées en 2000 atteindront l’âge de 100 ans, alors que la moitié des plus de 85 ans connaissent aujourd’hui une forme de démence sénile grave, invalidante, qui les place en situation de dépendance absolue. En France, 850 000 personnes souffrent de la maladie d’Alzheimer.




« La maladie d’Alzheimer, poursuit le Pr Baulieu, est liée à deux types de lésions bien identifiées : les « plaques amyloïdes », formées de fragments anormaux de la protéine amyloïde qui se déposent entre les neurones, et les « dégénérescences neurofibrillaires », constitués d’amas de la protéine tau anormalement phosphorylée, qui se forment à l’intérieur des neurones ». Cette dernière anomalie est également retrouvée dans les autres démences séniles liées à un processus neurodégénératif.
L’arme anti-tau potentielle sur laquelle mise le Pr Baulieu est en réalité une protéine nommée FKBP52, que son équipe a identifié dès 1992 sans en élucider la fonction à l’époque. Aujourd’hui, cette même équipe publie dans l’édition en ligne de la revue PNAS (25 janvier 2010) la caractérisation de cette protéine et de son interaction spécifique avec la protéine tau.

FKBP52 : une protéine qui supprime la fonction de la protéine tau
« Au plan moléculaire, explique le Pr Baulieu, nous avons mis en évidence in vitro deux phénomènes : d’une part, nous avons montré que la protéine FKBP52 se lie spécifiquement à la protéine tau, cette liaison étant augmentée par l’hyperphosphorylation de tau ; d’autre part, nous avons observé que cet accrochage de FKBP52 à la protéine tau supprime l’activité de cette protéine tau, inhibant son rôle dans l’assemblage des microtubules. »
« De plus, au plan cellulaire, nous avons montré qu’une surexpression de la protéine FKBP52 provoque deux effets : elle empêche l’accumulation de la protéine tau dans les neurones, et elle réduit la longueur des prolongements neuronaux. Nous avons aussi observé une co-localisation de FKPB52 et de la protéine tau à l’extrémité des axones, au niveau de leurs "cônes de croissance" ».

Trouver des molécules capables de stimuler FKBP52
Et le Pr Baulieu d’anticiper : « par ses interactions avec la protéine tau, cette protéine FKBP52 pourrait constituer une "arme anti-tau", qu’il s’agirait d’activer par des "munitions". On connaît plusieurs molécules pharmacologiques capables de modifier le fonctionnement de FKBP52, notamment détenues par des laboratoires pharmaceutiques. » Les prochaines étapes, indique le chercheur, seront de vérifier la validité de l’approche sur modèles animaux, puis de trouver ces molécules pharmaceutiques. « J’ai l’espoir, indique le Pr Baulieu, que d’ici deux à trois ans nous découvrirons une molécule capable d’activer cette arme anti-tau. En collaboration avec l’hôpital Charles-Foix (Ivry-sur-Seine), nous allons également travailler sur une méthode de dosage de FKBP52 pour étudier si chez l’homme, cette protéine est diminuée dans les pathologies neurodégénératives. »

Une piste encore peu étudiée
« C’est une nouvelle approche intéressante », observe le Pr Françoise Forette, gériatre à l’Hôpital Broca (Paris). « Jusqu’ici, la plupart des pistes de recherches d’un traitement de la maladie d’Alzheimer se sont focalisées sur la plaque amyloïde, mais peu ont ciblé la protéine tau. Il y a certes quelques produits en développement, comme le Rember, en essai clinique de phase 2, qui est une enzyme capable de déphosphoryler la protéine tau pathologique, donc de détruire les amas neurofibrillaires. A l’avenir, peut-être s’orientera-t-on vers l’administration simultanée de plusieurs médicaments ciblant les différentes voies pathologiques impliquées dans la maladie d’Alzheimer. »
Ce que corrobore le Pr Bruno Dubois, neurologue à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière : « C’est une piste nouvelle qui vise une voie pathologique moins étudiée, même si le développement de cette approche n’en est qu’à ses tout débuts. »

Florence ROSIER