Traiter tôt et fort le diabète de type 2: polémique ou pas?

Traiter tôt et fort le diabète de type 2: polémique ou pas?


Jusqu'où aller dans l'intensification du contrôle glycémique chez les diabétiques? L'analyse post-hoc des études ACCORD et VADT apporte un faisceau de preuves pour optimiser la prise en charge du diabétique de type 2 à haut risque cardiovasculaire. Alors que le contrôle intensif apparaît bénéfique pour les diabètes évoluant depuis 4 à 15 ans, cette stratégie est remise en cause après 15 à 20 ans d'évolution du diabète.

Pr Fabrice BONNET, Chef de service d'endocrinologie, diabétologie et nutrition, Hôpital Sud, Rennes.



La polémique est née l'année dernière suite à la publication des résultats de trois grandes études d'intervention, ACCORD {Action to Control Cardiovascular Risk in Diabètes), VADT {Veterans' Affairs Diabètes Trial] et AD- VANCE (Action sur le diabète et les maladies vasculaires; évaluation contrôlée de Preterax et de Diamicron-LM) en diabétologie. Ces études randomisées évaluaient les effets d'un contrôle intensif de la glycémie (objectif: HbAlc < 6,0% à < 6,5% selon les études), vs un contrôle standard (objectif d'HbAlc < 7,0 à < 8,0%), chez des patients relativement âgés (61,4 à 66 ans en moyenne), avec des diabètes évolués (depuis 8 à 10 ans en moyenne) et des antécédents fréquents d'infarctus du myocarde ou d'AVC. Autrement dit, une population à haut risque cardiovasculaire.

Les résultats avaient alors soulevé un vif débat: malgré une baisse significative de l'HbAlc dans les groupes contrôle intensif«, aucune de ces études ne montrait de diminution significative des événements cardiovasculaires et/ou de la mortalité.

Plusieurs hypothèses étaient avancées pour expliquer cette mortalité accrue du bras intensif: prise de poids importante et hypoglycémies sévères sous traitement intensif, ou glycémie trop basse. Un an plus tard, les analyses a posteriori d'ACCORD et de VADT démentent cette dernière hypothèse, montrant au contraire qu'une HbAlc trop élevée est délétère. Elles permettent aussi de mieux cerner les populations chez qui le contrôle glycémique peut être intensifié, vs celles chez qui cette intensification est néfaste.

Zoom sur l'étude ACCORD

L'étude ACCORD a inclus 10251 patients diabétiques de type 2. Les patients, qui avaient un niveau d'hémoglobine glycquée moyen de 8,1% ont été randomisés entre une stratégie intensive visant un contrôle glycémique strict avec une HbAlc < 6% et une stratégie de contrôle glycémique, dite standard, avec une HbAlc cible entre 7 et 7,9%.

Le critère primaire de jugement comprenait les décès CV, les infarctus non fatals et les AVC non fatals. La durée initialement prévue pour l'étude était de 5 ans. Elle a été interrompue prématurément au bout de 3,5 ans en raison d'une surmortalité dans le groupe traitement intensif. A la fin de l'étude, il a été noté 352 patients ayant présenté un événement du critère primaire dans le groupe intensif, alors qu'ils étaient 371 dans le groupe standard, soit un HR de 0,90 (IC 95%: 0,78-1,04; p = 0,16). L'excès de mortalité était significatif dans le groupe intensif puisque 257 décès ont été notés dans le groupe intensif alors qu'il y en avait 203 dans le groupe standard, soit un HR de 1,22 (IC 95%: 1,01-1,46; p = 0,04).

Des effets adverses plus fréquents ont été notés dans le groupe «traitement intensif», particulièrement les hypoglycémies sévères et les prises de poids (en moyenne de 3,5 kg dans le groupe «intensif» de l'étude ACCORD, et pouvait être plus importante chez certains patients. En effet, 28% des patients du groupe «intensif» ont eu une prise de poids supérieure à 10 kg).

L'analyse post-hoc de l'étude ACCORD

L'analyse post-hoc d'ACCORD, l'excès de mortalité apparaît significativement corrélée à trois critères des patients à l'inclusion: une HbAlc > 8,5%, des antécédents de neuropathie périphérique autodéclarés et l'utilisation d'aspirine (dans ACCORD, seulement la moitié des patients recevaient de l'aspirine). Les neuropathies périphériques peuvent indiquer l'existence d'une neuropathie cardiaque autonome qui, en cas d'hypoglycémie, entraîne des troubles du rythme mortels.

Un des enseignements majeur d'ACCORD est: plus l'HbAlc est élevée à la fin de l'étude, plus le risque cardiovasculaire est important; pour chaque augmentation de 1% de l'HbAlc, le risque augmente de 20%. L'excès de mortalité est observé chez les patients chez qui l'on n'a pas réussi à baisser la glycémie, notamment dans le groupe intensif.


Zoom sur l'étude VADT

VADT est un essai ouvert dans lequel ont été inclus 1791 anciens combattants américains souffrant d'un diabète de type 2 mal équilibré (HbAlc supérieure à 7,5%) malgré un antidiabétique oral à dose maximum ou une insulinothérapie. Ces patients âgés en moyenne de 60,4 ans ont été randomisés entre deux stratégies, traitement standard et traitement intensif. Dans les deux groupes le traitement hypoglycémiant était débuté par une association metformine/rosiglitazone si l'IMC (indice de masse corporelle) était supérieur à 27 ou glimepiride (sulfamide hypoglycémiant) rosiglitazone si l'IMC était inférieur à 27. Avec le traitement intensif ces produits étaient initialement prescrits à la dose maximale tandis qu'avec le traitement standard on débutait par des posologies deux fois moindres. Dans le groupe intensif de l'insuline était prescrite si l'HbAlc restait au-dessus de 6% malgré les antidiabétiques oraux tandis que dans le groupe standard une insulinothérapie n'était décidée que si l'HbAlc restait supérieure à 9%. Dans les deux groupes, les modifications ultérieures du traitement hypoglycémiant étaient laissées à la discrétion des cliniciens, tous les antidiabétiques ayant une AMM étant autorisés. Par ailleurs les autres facteurs de risque vasculaire (HTA, troubles lipidiques, tabagisme, surpoids, sédentarité...) devaient être pris en charge selon les recommandations actualisées de rAmerican Diabètes Association. Le critère principal de jugement était la survenue d'un des événements défavorables suivants: infarctus du myocarde (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC), décès de cause cardiovasculaire, insuffisance cardiaque congestive, chirurgie artérielle, maladie coronarienne inopérable, amputation pour gangrène ischémique. Les critères secondaires incluaient d'autres complications macro-vasculaires (aggravation d'un angor, apparition d'une claudication intermittente ou d'une ischémie critique des membres inférieurs), les décès de toute cause mais aussi les complications micro-vasculaires (rétinopathie, néphropathie, neuropathie).

La stratégie de traitement intensif s'est révélée capable de mieux contrôler la glycémie puisque l'HbAlc médiane était de 6,9% dans ce groupe contre 8,4% avec le traitement standard. Dans le même temps les dyslipidémies et l'HTA étaient améliorés de façon équivalente. En revanche, les résultats ont été très décevants sur les complications vasculaires du diabète et aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes:

- l'un des éléments du critère principal de jugement est survenu chez 264 sujets du groupe standard contre 235 dans le groupe intensif (NS);

cette absence de différence significative entre les deux groupes a été enregistrée pour tous les événements composant le critère principal de jugement pris individuellement y compris la mortalité de cause cardiovasculaire (33 décès dans le groupe standard contre 40 dans le groupe intensif; NS); aucune différence n'a non plus été constatée sur les critères secondaires de jugement et tout particulièrement sur la mortalité globale (95 décès dans le groupe standard et 102 dans le groupe intensif; NS);?- une tendance non significative au ralentissement de la progression de certaines complications microvasculaires a cependant été notée (concernant la rétinopathie et l'aggravation de l'albuminurie). Cette absence d'efficacité globale s'est accompagnée d'une augmentation significative (p < 0,001) des épisodes d'hypoglycémie (symptomatiques ou non) et du poids (p < 0,01) avec le traitement intensif par rapport au traitement standard.

L'analyse post-hoc de VADT

L'analyse post-hoc de VADT souligne l'importance de l'ancienneté du diabète: si le diabète évolue depuis 4 à 15 ans, le traitement intensif réduit le risque cardiovasculaire et le risque de mortalité; si le diabète évolue depuis 16 à 20 ans, l'effet est neutre; mais si l'ancienneté du diabète est de plus de 20 ans, il double le risque cardiovasculaire. Un des constats des études publiées est qu'à l'avenir il conviendrait de mieux individualiser la stratégie thérapeutique.

Une des certitudes est une prise en charge précoce. Traiter tôt les patients diabétiques reste une priorité, car il existe une mémoire du bon contrôle glycémique, comme le montre l'étude UKPDS et son suivi à 10 ans: les bénéfices d'un contrôle intensif de la glycémie, instauré dans les 2 ans après le diagnostic de diabète, ont persisté, voire se sont renforcés jusqu'à 10 ans après la fin de cette étude: le suivi des patients retournés à une prise en charge standard en médecine générale met en évidence que ce contrôle glycémique précoce exerce un effet bénéfique à long terme sur le risque d'infarctus (-15%) et de décès (-13%), une réduction significative, avec un «effet mémoire» tant sur le plan macrovasculaire que microvasculaire. Le bénéfice se maintient alors qu'il n'y a plus de différence entre les groupes en terme d'HbAlc.

Tout retard pris dans l'intensification du contrôle glycémique constitue une perte de chance. L'hyperglycémie est néfaste sur le plan microvasculaire comme sur le plan macrovasculaire. Il faut donc instaurer un traitement médical du diabète qui vise un objectif d'HbAlc < 6,5%, voire < 7,0% quand le patient passe sous trithérapie orale ou sous insuline. Mais il faut adapter cet objectif selon le contexte: âge du patient, comorbidités, espérance de vie. Et selon l'ancienneté du diabète: au-delà de 20 ans d'évolution du diabète, il faut rester extrêmement prudent quant à l'intensité du contrôle glycémique. Un bon contrôle de la glycémie est un contrôle correct sans hypoglycémie. Le mieux reste de prévenir le diabète en agissant par des mesures hygiénodiététiques dès lors qu'apparaissent des anomalies glycémiques.



Propos recueillis par le Dr Sylvie Le Gac.


LES POINTS FORTS

- Adapter le contrôle glycémique au stade du diabète, rester actif dans la prise en charge de la maladie en raison de la mémoire glycémique
- Tout retard pris dans l'optimisation du contrôle glycémique constitue une perte de chance pour le patient.

Dr Sylvie LE GAC