Cancer du sein, métastases osseuses et dissémination tumorale

Cancer du sein, métastases osseuses et dissémination tumorale





Les mécanismes moléculaires impliques dans le développement de métastases osteolytiques du cancer du sein entretiennent un cercle vicieux où les phénomènes de destruction osseuse et de prolifération tumorale se stimulent mutuellement. Des éléments de réponses précliniques expliqueraient les résultats cliniques des dernières études menées avec l'acide zolédronique dans le cancer du sein.
L'acide zolédronique peut inhiber plusieurs étapes essentielles de la cascade métastatique de façon directe ou indirecte. Des travaux précliniques internationaux le démontrent.

AGIR SUR LES MARQUEURS TRES PRECOCES DE LA DISSEMINATION METASTATIQUE

Des données précliniques semblent démontrer que les bisphosphonates, et en particulier l'acide zolédronique, agissent sur certaines étapes très précoces de la diffusion métastatique.

Ce que l'on sait

Les bisphosphonates sont des analogues stables du pyrophosphate, leur efficacité dépend de leur structure: ils ont un squelette chimique commun phosphore-carbone-phosphore et deux groupements chimiques R1 et R2 qui se lient à l'atome de carbone; la liaison à l'hydroxyapatite des bisphosphonates dépend de l'hydroxylation de R1, alors que l'action sur les ostéoclastes dépend essentiellement du groupe R2. L'acide zolédronique avec son cycle imidazolé et ses deux atomes d'azote a une grande affinité pour la structure minérale osseuse. Il interfère avec la maturation ou la fusion des précurseurs des ostéoclastes et altère ainsi le développement, la différenciation et l'activité de ces cellules cibles. Dans l'ostéoclaste, l'acide zolédronique va interférer avec la voie du mévalonate en inhibant spécifiquement une enzyme, la farnésyl pyrophosphate synthétase, indispensable à la phénylation de CTPases, protéines ancrées à la face interne de la membrane plasmique qui jouent un rôle essentiel dans les mécanismes de signalisation intracellulaires associés aux processus d'adhésion, de migration, de prolifération et de survie cellulaire.

Les données précliniques

Les bisphosphonates peuvent inhiber plusieurs étapes essentielles de la cascade métastatique de façon directe ou indirecte. Des travaux précliniques internationaux auxquels contribuent l'équipe Inserm du Dr Philippe Clézardin et collaborateurs le démontrent. Ainsi ont été mis en évidence:

-des effets anti-angiogéniques des bisphosphonates mais également,

-des effets stimulateurs du système immunitaire en favorisant la différenciation des cellules lymphocytaires gamma/ delta T cytotoxiques (présents chez l'homme et les grands primates) à l'égard des cellules tumorales,

-des effets inhibiteurs sur l'invasion et la prolifération de cellules tumorales et,

-une capacité à induire l'apoptose cellulaire.

La plupart des actions des amino-bisphosphonates sont dépendantes de la voie du mévalonate. Par exemple, lors de la stimulation immune, l'inhibition de l'activité de la farnésyl pyrophosphate synthase entraîne une accumulation d'isopentyl pyrophosphate à la surface des cellules tumorales qui active la différenciation des gamma/delta T immatures présents dans les ganglions lymphatiques; ces lymphocytes T vont ensuite tuer les cellules tumorales. De même, l'inhibition de la production VEGF (activité anti- angiogénique) dépend de la voie du mévalonate, avec clé- plétion du nombre de macrophages infiltrant les tumeurs et diminution de la sécrétion de métalloprotéases empêchant la dégradation de la matrice et la libération de VECF. Autrement dit, on distingue pour les bisphosphonates (Clézardin P et al. Cancer Res. 2005; 65: 4971-4974):

-une activité anti-tumorale directe comprenant l'inhibition de l'invasion et de l'adhésion de la cellule tumorale et l'augmentation de l'apoptose des cellules cancéreuses;

-une activité anti-tumorale indirecte qui se traduit par une inhibition de l'activité ostéoclastique, une inhibition de l'angiogenèse tumorale et une stimulation de la cytotoxicité des cellules lymphocytaires T gamma/delta.

Au niveau de la moelle osseuse, il existe des niches vasculaires et osseuses sorte de «sanctuaire» où siègent les cellules souches normales progénitrices. En situation tumorale, les cellules cancéreuses présentes dans la circulation sanguine disséminent dans la moelle osseuse et se nichent dans cet environnement où elles peuvent rester à l'état quiescent ou proliférer pour essaimer ensuite ailleurs. De plus, ces cellules métastatiques doivent s'adapter à leur environnement: elles expriment des protéines osseuses, un processus appelé «ostéomimétisme» qui est probablement le prélude au développement de métastases cliniques. Les bisphosphonates s'opposeraient au «nichage» des cellules métastatiques. L'ensemble de ces activités pourraient être des éléments de réponse pour expliquer les résultats cliniques des dernières études menées avec l'acide zolédronique dans le cancer du sein au stade précoce et présentés à l'ASCO et à l'ESMO en 2008 (essais ABCSC-12 et ZO-FAST).



Avec le Pr Philippe Clézardin, faculté de médecine Laennec, Lyon