la vitamine D dans la sclérose en plaque

La vitamine</A> D dans la sclérose en plaques


Pourquoi se préoccuper de la vitamine</A> D chez les patients ayant une sclérose en plaques (SEP) ? C'est la question à laquelle nous essayons de répondre dans cette revue. La SEP est une affection auto-immune impliquant des processus immunologiques complexes qui ne sont encore que très partiellement connus. On sait en outre qu'un certain nombre de facteurs de risque peuvent favoriser cette maladie, même si les mécanismes précis de déclenchement restent obscurs.

Il existe deux grands types de facteurs de risque : génétiques et environnementaux (Figure 1).

Les facteurs génétiques semblent jouer un rôle beaucoup plus marqué à titre individuel qu'à l'échelon familial, car ils sont nombreux, mais ils sont encore peu connus et ils ne seront pas revus ici. Les facteurs environnementaux, qui paraissent jouer un rôle significatif, sont principalement infectieux et climatiques
Une infection passée dans l'enfance ou l'adolescence au virus Epstein-Barr ou à un virus voisin pourrait avoir un rôle ultérieur déterminant dans la survenue de la SEP.

Dans le domaine climatique, c'est l'hypovitaminose D qui serait en cause et fait l'objet de cet article, mais elle ne constituerait qu'un facteur de risque parmi d'autres. Les différents facteurs de risque génétiques et environnementaux pourraient d'ailleurs se cumuler pour déclencher la maladie

En outre, certains facteurs, isolément ou additionnés, peuvent être délétères tandis que d'autres peuvent être protecteurs

Dans cette revue, nous allons voir I) qu'un rationnel physiologique, expérimental et immunologique maintenant conséquent est en faveur de l'existence d'un rôle de la vitamine D dans la SEP, II) que les études épidémiologiques, nombreuses mais encore mal connues, suggèrent que cette vitamine a un effet protecteur sur le déclenchement de la maladie, III) que des essais cliniques fiables sur un éventuel rôle additionnel curatif de cette vitamine (une fois que la maladie a débuté) certes manquent encore, mais qu'il est en revanche déjà démontré que Phypovitaminose D est très largement répandue chez les patients ayant une SEP, et enfin IV) que des mesures pratiques de correction de ce manque devraient donc être mises en oeuvre dès maintenant, avant même que des réponses définitives soient apportées à une série de questions théoriques qui ne seront sans doute résolues que dans quelques années.



LES POINTS FORTS

- Les besoins quotidiens ont été révisés, et ils sont actuellement estimés entre 1 000 et 3000 Ul/j.
- Chez la souris, il a été rapporté à de nombreuses reprises que la vitamine D a un rôle protecteur et curatif dans l'encéphalite expérimentale allergique, modèle animal de la SEP.
Quel est le rationnel ? - Une littérature considérable s'est accumulée depuis une dizaine d'années sur la vitamine D, dont on sait maintenant qu'elle a de multiples actions essentielles qui s'exercent très au-delà du simple métabolisme phosphocalcique Elle pourrait en effet avoir une action anti-inflammatoire et protectrice dans diverses affections auto-immunes, dont la SEP, le lupus, le diabète, la polyarthrite rhumatoïde, la rectocolite hémorragique, etc. Elle pourrait avoir aussi un rôle protecteur dans les infections en général (bactériennes et virales), un effet préventif et antiprolifératif dans certains cancers (colon, sein, rein, prostate, en particulier), un rôle neurotransmetteur favorable dans la dépression et la schizophrénie, un effet protecteur cardiovasculaire (hypertension artérielle) et une action antiasthénique. Chez la souris, il a été rapporté, maintenant à de nombreuses reprises, que la vitamine D a un rôle protecteur et curatif dans l'encéphalite expérimentale allergique (EAE), qui est le modèle animal de la SEP (9, 10). Dans l'EAE (11), mais aussi cliniquement, dans 3 études indépendantes majeures qui ont récemment concerné des patients ayant une SEP (12, 13, 14), il a été montré que la vitamine D exerçait une influence significative sur les lymphocytes T régulateurs, rétablissant un rapport plus favorable des lymphocytes T2 sur les lymphocytes T1, ce qui parait donc être une intervention directe dans la physiopathologie de la maladie. Un tel mécanisme, qui est analogue à celui de l'interféron ß pourrait expliquer le fait que la vitamine D potentialise l'effet thérapeutique de cet immunomodulateur dans l'EAE (15).




Une vitamine redécouverte

De nouvelles connaissances métaboliques sur la vitamine D ont récemment aussi vu le jour. Les besoins quotidiens ont été révisés, avec une hausse notable puisqu'on les croyait limités tout au plus à jour il y a encore quelques années et qu'ils sont actuellement estimés entre 1000 et 3000 UI/j (16).

Or, les aliments occidentaux habituels (non enrichis) apportent en général moins de 100 UI/j. L'ensoleillement reste pour plus de 90 % la principale source d'approvisionnement en vitamine D (5). En outre, le stockage de cette vitamine ne persiste que pendant 2-3 mois après l'exposition au soleil. Dès lors, on comprend qu'il puisse exister un problème majeur d'apport en vitamine D pour des populations entières, celles des pays tempérés (au delà des 40^es parallèles) et nordiques (17), et/ou pour les individus allant peu au soleil ou s'en protégeant trop. Il faut savoir aussi que les sujets à peau foncée ou âgés synthétisent moins bien la vitamine D que les sujets jeunes à peau claire (18). Enfin, les femmes ont en général des taux sanguins un peu inférieurs à ceux des hommes.

La 25-OH-vitamine D (D2 + D3), qui est le dérivé habituellement dosé dans le sang, reflète bien le statut en vitamine D d'un individu (57). De multiples réunions de consensus ont récemment déterminé que les taux de ce dérivé devaient être situés entre 75 et 250 nmol/1. La borne inférieure n'a pas été fixée à partir de groupes contrôles, qui sont impossibles à constituer dans les pays peu ensoleillés, mais elle n'est pas arbitraire pour autant car elle a été établie sur des bases à la fois métaboliques et pathologiques : elle correspond en effet au seuil au dessous duquel la parathormone commence à être stimulée en cas de manque en vitamine D et au dessous duquel les fractures pathologiques deviennent fréquentes.

Toutes ces données nouvelles bouleversent les conceptions classiques sur la vitamine D. Elles permettent d'abord d'entrevoir un rôle immunologique de cette vitamine, en particulier dans le système nerveux central, et donc son éventuelle implication directe dans la SEP. Elles permettent aussi de comprendre l'insuffisance générale en vitamine D qui est constatée dans tous les pays de latitude moyenne ou élevée (voir plus loin), ce qui renvoie aux notions déjà anciennes de la prévalence de la SEP liée à la latitude, mais ce qui permet aussi d'expliquer certaines insuffisances individuelles en cette vitamine résultant de l'âge, de la couleur de peau et de modes de vie personnels (activités à l'extérieur, habillement, etc.).



LES POINTS FORTS

- Pour 70 à 90 % de la population adulte des pays tempérés il existe un état plus ou moins permanent d'insuffisance et même assez souvent de carence en vitamine D.
- Le taux de vitamine D des patients ayant une SEP est au moins aussi bas que celui des sujets normaux vivant dans les pays tempérés, avec 80 à 95 % d'insuffisances, dont 15 à 30 % de carences.
Les études épidémiologiques - Les études épidémiologiques constituent actuellement la clé de voûte du raisonnement impliquant la vitamine D dans la SEP (10). Elles sont multiples dans leurs approches du problème et déjà nombreuses dans certaines de ces approches. Nous n'en ferons ici qu'une synthèse rapide (Figure 2) :




Le chaînon manquant ?

A) si nous reconnaissons que la latitude influence la prévalence de la SEP, dans le monde (19, 20) comme en France (21, 22), ce qui est universellement accepté, B) si nous constatons que la latitude influence globalement l'ensoleillement d'une région, ce qui est une réalité géographique, C) si nous savons que le degré d'ensoleillement d'un individu influence directement son taux sanguin de vitamine D, ce qui est physiologiquement indiscutable, D) si nous ajoutons à ces trois liens déjà admis qu'il existe des corrélations entre la latitude et les taux sanguins moyens de vitamine D des populations générales, aussi bien à l'échelon mondial (23) que dans un pays comme la France (24), E) si nous enregistrons en outre que l'ensoleillement influence le risque de SEP, ce qui a été maintenant largement montré (2, 25, 26, 27, 28), et, enfin, F) si nous considérons que le taux sanguin même de vitamine D influe directement sur le risque de SEP, ce qui a été récemment rapporté (10, 29), il est alors raisonnable de penser que l'influence de la latitude sur le risque de SEP se fait très probablement par l'intermédiaire du degré d'ensoleillement et du statut en vitamine D.

Le dernier maillon de cette chaîne d'influences, celui qui est le plus important puisqu'il se situe à l'interface de l'organisme et des variations de l'environnement, parait donc bien être la vitamine D. On peut toujours objecter qu'il y a trop d'incertitudes dans cette théorie, que les méthodologies ou les degrés de preuves de telles ou telles études ne sont pas encore suffisants ou même, pour les études qui semblent inattaquables sur ces critères là, qu'il existe peut-être des facteurs associés ou confondants, il n'en demeure pas moins vrai qu'on ne peut pas proposer pour expliquer la totalité de ces faits et résultats une hypothèse alternative aussi simple, globale et logique que celle d'un rôle de la vitamine D dans la SEP, ce qui ne constitue pas en soi une preuve mais renforce quand même singulièrement la théorie. Celle-ci n'est d'ailleurs pas nouvelle puisqu'elle a déjà été proposée il y a plus de 35 ans (30), sans beaucoup cependant de preuves tangibles alors. En revanche, le niveau global de preuve en faveur de la vitamine D qui est actuellement obtenu par l'addition des résultats observés dans de multiples approches - qu'il s'agisse des études physiologiques et expérimentales, puis maintenant immunologiques et épidémiologiques - devrait être déjà considéré comme élevé.




Une insuffisance très répandue

Il faut remarquer aussi, pour être complet en épidémiologie, que les taux sanguins moyens de vitamine D des populations générales adultes sont généralement situés entre 50 et 60 nmol/1 dans tous les pays tempérés où ils ont été récemment testés (USA, UK, France, Nouvelle Zélande, etc.) (24, 31, 32). Ils sont donc très en dessous de la borne inférieure de la normale actuellement admise (75 nmo/1). Les taux sont en outre plus bas de 20 à 30 nmol/1 en hiver et au printemps qu'en été et à l'automne. Il y aurait même aussi une surestimation moyenne de 20 nmol/1 des résultats des dosages par rapport au statut réel en vitamine D, ce qui serait lié au caractère non encore parfait des méthodes de mesure actuelles (33). Ceci signifie qu'un résultat rendu par exemple à 75 nmmol/ 1 pourrait correspondre en réalité à 55 nmol/1, c'est-à-dire déjà à une insuffisance notable. Dans les pays nordiques, les taux de vitamine D sont encore plus bas que dans les pays tempérés alors qu'ils sont en général plus élevés dans les pays tropicaux (10).

Au total, on constate donc que pour 70 à 90 % de la population adulte des pays tempérés il existe un état plus ou moins permanent d'insuffisance (75 nmol/1) et même assez souvent de carence (25 nmol/1) en vitamine D. Ce constat, plus que préoccupant, devrait alerter rapidement les autorités de santé de ces différents pays (34). On touche là en effet à un secteur majeur de prévention, qui, bien menée, pourrait déjà amenuiser les conséquences à moyen ou long terme d'un métabolisme phosphocalcique chroniquement déficient (générateur d'ostéoporose, d'arthrose, puis de fractures pathologiques), mais qui pourrait aussi diminuer les risques de survenue de diverses affections générales graves communes dans ces pays, en particulier cancéreuses, infectieuses et auto-immunes, incluant vraisemblablement la SEP.



LES POINTS FORTS

- Il est raisonnable de penser que l'influence de la latitude sur le risque de SEP se fait très probablement par l'intermédiaire du degré d'ensoleillement et du statut en vitamine D.
- Il parait d'ores et déjà probable que l'hypovitaminose D constitue un des facteurs de risque de la SEP.
- Une ampoule buvable mensuelle delOOOOOUI/j de colécalciferol, sans calcium associé, parait adaptée à ramener dans la normalité, sans l'excéder, la grande majorité des cas d'insuffisance en vitamine D.
Les études cliniques - Il n'y a pas encore eu d'études cliniques méthodologiquement concluantes ayant analysé l'effet d'un traitement par la vitamine D dans la SEP, quand la maladie est déjà déclarée. Néanmoins, quelques études de phases I/II ont montré que cette vitamine pouvait réduire de 30 à 50 % la fréquence des poussées avec des doses allant de 100 UI/j, a priori faibles donc, à 14000 UI/j, ce qui parait par contre très élevé (10). Il convient donc d'attendre les résultats d'études de phase III, qui vont commencer prochainement en France et aux USA, pour en savoir plus, en particulier en ce qui concerne la dose éventuellement utile.

En revanche, il a maintenant été rapporté dans de nombreuses études que le taux de vitamine D des patients ayant une SEP est au moins aussi bas que celui des sujets normaux vivant dans les pays tempérés, avec 80 à 95 % d'insuffisances, dont 15 à 30 % de carences (10). Dans certaines études ayant utilisé des groupes contrôles, il semble même que le taux de vitamine D des patients ayant une SEP soit significativement plus bas. Ce taux est en outre parfois inversement corrélé à la fréquence des poussées et/ou au degré de handicap. Dans d'autres études, les taux de vitamine D sont aussi bas dans l'absolu chez les patients que chez les sujets contrôles, ce qui souligne la nécessité probable du cumul d'autres facteurs de risque - génétiques (35), en particulier impliquant le système HLA (36, 37), ou environnementaux infectieux (3) - pour expliquer le déclenchement de la maladie chez les patients.

Les patients ayant une SEP ont des taux de vitamine D bas à tous les stades de la maladie, y compris au stade de la première poussée clinique, quand il n'existe que peu ou pas de handicap (10). Néanmoins, le handicap par lui-même, en limitant les possibilités de sortir au soleil, a tendance à aggraver l'hypovitaminose D et il faut donc toujours considérer l'existence de ce mécanisme associé quand on interprète des données liant le taux de vitamine D au handicap.

Dans le même ordre d'idées, les patients ayant une SEP prennent souvent rapidement l'habitude d'éviter le soleil à cause de la chaleur qu'il génère et de l'accentuation alors de certains de leurs symptômes, ce qui constitue donc éventuellement aussi un changement de comportement et un autre facteur W aggravant d'une hypovitaminose D initiale. Ces deux points soulignent que les données les plus pertinentes en ce qui concerne l'implication directe de la vitamine D dans la SEP sont sans doute celles qui intéressent des patients encore peu handicapés et peu ou non symptomatiques, c'est-à-dire en fait ceux qui sont en général en tout début d'évolution (38).


Les implications pratiques - Si on résume les chapitres précédents, 1) il parait d'ores et déjà probable que l'hypovitaminose D constitue un des facteurs de risque de la SEP, 2) la plupart des patients ayant une SEP sont en insuffisance de vitamine D, mais 3) on ne sait pas encore si une prescription de vitamine D est utile sur le plan neurologique et il faudra sans doute attendre encore plusieurs années avant de le savoir formellement. Dès lors deux attitudes pratiques sont possibles : a) « attendre et voir », ce qui est actuellement très largement partagé et sans doute correct d'un point de vue strictement neurologique, ou b) doser systématiquement dès maintenant la vitamine D des patients ayant une SEP et supplémenter ceux qui sont en manque, ce qui, d'un point de vue médical général concernant une « vitamine », devrait être considéré comme l'attitude correcte (10, 12, 39, 40). Néanmoins, cette deuxième attitude a du mal à être acceptée. Pourquoi ?




Les réticence en 15 points : des réponses simples

Essayons d'argumenter les principales questions théoriques ou pratiques qui peuvent constituer actuellement un frein à ce léger changement de prise en charge des patients ayant une SEP.

1) L'hypovitaminose D paraissant largement répandue, pourquoi la rechercher particulièrement dans la SEP ? Parce que, pour l'instant, c'est la seule pathologie neurologique qui semble être impliquée par ce manque vitaminique, rien n'empêchant de s'inquiéter du statut en vitamine D de patients à risque (âgés, handicapés, etc.) ayant d'autres pathologies.

2) Dans la SEP, ne devrait-on pas rechercher une hypovitaminose D uniquement chez les patients âgés, handicapés, recevant souvent des corticoïdes ? Non, car l'insuffisance en vitamine D est presque aussi fréquente chez les patients dans l'absolu en début de maladie, ce qui impose donc de faire un dosage systématique.

3) La vitamine D va-t-elle être utile sur le plan neurologique ? Même si on ne peut pas encore répondre avec certitude à cette question, la vitamine D aura un effet bénéfique sur le plan général qui ne devrait pas être négligé.

4) N'est-ce donc pas au médecin généraliste de s'occuper de cette question ? Non, car les médecins généralistes ne connaissent pas encore bien l'intérêt éventuel de ce traitement et en outre ils ne savent pas en général le gérer correctement, c'est-à-dire en prenant en compte les normes nouvelles des besoins, du dosage et de la supplémentation.

5) Que penser objectivement des dosages de vitamine D dont la borne inférieure de la « normalité » ne repose pas sur des groupes contrôles et laisse donc une certaine marge d'incertitude ? Même si on abaissait arbitrairement cette borne inférieure à 50 nmol/1 (10, 41), il resterait encore près de 50 % des patients en insuffisance ou carence, justifiant donc toujours un dosage systématique. Le mieux est de faire confiance aux physiologistes qui ont établi la borne inférieure à 75 nmol/ 1 il y a quelques années et recommandent même maintenant plutôt 100 nmol/1 (7, 16).

6) Que signifient réellement chez les patients ayant une SEP des taux sanguins de vitamine D bas, car ceux-ci sont finalement peu différents de ceux des sujets « normaux », qui sont trop bas aussi dans l'absolu ? Il existe dans la SEP d'autres facteurs de risque (génétiques et environnementaux) sans doute nécessaires pour déclencher la maladie, ce qui rend les patients différents des sujets normaux quant à l'ensemble de ces facteurs de risque (voir plus haut). Dans ce contexte, l'hypovitaminose D pourrait fragiliser significativement les patients. Or, cette insuffisance est facilement corrigible, alors qu'il n'y a pas de moyens d'agir sur les autres facteurs de risque (génétiques et infectieux passés).

7) Quelle posologie de vitamine D donner en l'absence d'études neurologiques ? Celle qui ramène simplement le taux sanguin de vitamine D des patients dans la zone de normalité actuellement admise (entre 75 et 250 nmol/1).

8)Ne faut-il pas attendre les résultats d'études de phase III avant de modifier sa pratique ? Oui, en règle générale quand il s'agit d'une substance nouvelle étrangère à l'organisme. Non, quand il s'agit comme ici d'une « vitamine » dont le manque est avéré et dont le besoin est immédiat et relativement urgent. Les résultats des études de phase III à venir ne seront en effet connus, au mieux, que dans quelques années.

9) Est-on autorisé à prescrire un tel traitement ? Ce traitement ne nécessite aucune autorisation réglementaire, car il concerne un médicament déjà disponible, dans une indication autorisée, puisqu'on ne vise pas ici à obtenir des taux sanguins inhabituels, et il devrait même être considéré comme obligatoire s'agissant de combler un manque vitaminique.

10) Doit-on craindre une « intoxication » à la vitamine D ? L'intoxication à la vitamine D est un vieux mythe qu'il ne faut pas redouter car elle est exceptionnelle dans l'absolu et se manifeste toujours par le biais d'une hypercalcémie : or, cette hypercalcémie ne survient quasiment jamais

a) si la calcémie est normale ou basse au départ, d'où la nécessité de toujours doser la calcémie en même temps que la vitamine D,

b) si on utilise du colécalciferol (vitamine D3), et c) si les doses restent inférieures à 10000 UI/j (42).

Il faut savoir que les doses de vitamine D nécessaires pour revenir dans la normalité sont situées en général entre 1000 et 4000 UI/j, ce qui laisse donc une grande marge de sécurité.

11) Quelles sont les contre-indications de ce traitement ? Il ne faut pas prescrire de la vitamine D en cas d'hypercalcémie, il vaut mieux l'éviter s'il y a un doute sur l'existence d'une sarcoïdose ou d'une insuffisance rénale sévère, mais, sinon, elle peut être associée aux thérapeutiques habituelles préventives de la SEP et à tous les autres traitements, sauf les diurétiques de type thiazidique.

12) Comment prescrire concrètement la vitamine D ? En pratique, une ampoule buvable mensuelle de 100000 UI/j de colécalciferol, sans calcium associé, parait adaptée à ramener dans la normalité, sans l'excéder, la grande majorité des cas d'insuffisance en vitamine D (75 nmol/1) : ce traitement entraîne en effet une élévation du taux sanguin de vitamine D en 3-4 mois, restant stable ensuite avec une hausse moyenne de 60 nmol/1 par rapport au dosage de départ (43).

A noter la confirmation de tels résultats dans une cohorte personnelle de 240 patients ayant une SEP et une insuffisance en vitamine D (avec un taux sanguin au départ < 70 nmol/1), qui ont été traités de cette façon depuis un an, sans induction d'hypercalcémie, la moyenne du taux sanguin de vitamine D étant passée de 38 à 93 nmol/1 (avec valeurs extrêmes de 53 et 195 nmol/1).

13) Quelle doit être la durée du traitement ? Ce traitement doit être poursuivi indéfiniment, pour cause de climat non favorable dans notre pays, finalement quelle que soit la saison, qui influe relativement peu sur le taux sanguin de vitamine D des patients (15).

14) Quel doit être le suivi biologique ? Des contrôles sanguins de la vitamine D et de la calcémie (simple, non ionisée, sans calciurie) d'abord trimestriels pendant 6 mois puis annuels paraissent suffisants (7).

15) In fine, cette nouvelle prise en charge ne demande-t-elle pas beaucoup de temps médical supplémentaire ? Non, puisqu'elle se résume à quelques mots au départ pour informer le patient, puis à la prescription

1) d'une analyse de sang (vitamine D sanguine + calcémie) à faire dans les jours suivants avec contrôles à prévoir 3 et 6 mois plus tard, et

2) prescription aussi, par anticipation, d'un traitement par la vitamine D pour 6 mois : cependant, il convient de bien spécifier sur cette ordonnance que le traitement n'est à prendre que - en cas d'insuffisance en vitamine D au premier dosage (c'est-à-dire si celui-ci se trouve « au dessous de la norme du laboratoire »), ce qui concerne en fait la grande majorité des patients, et - si la calcémie n'est pas élevée.

Ces prescriptions se réduisent donc à quelques lignes supplémentaires sur les ordonnances habituelles de suivi des patients, concernant les examens de laboratoire et les médicaments courants.


En conclusion - Le traitement par la vitamine D dans la SEP est justifié pour la grande majorité des patients et il se trouve alors légitime, naturel, simple, peu coûteux et sûr. Devenu quasi inévitable d'un point de vue médical général, il pourrait bien aussi être neurologiquement bénéfique. Pourquoi donc ne pas en faire profiter les patients actuels dès maintenant ?




Pr Charles Pierrot-Deseilligny Service de Neurologie 1, Hôpital de la Salpêtrière, Paris.