Comment prendre en charge une gynécomastie?

Comment prendre en charge une gynécomastie?



Alors que les principales étiologies responsables d'une gynécomastie sont bien connues, la prise en charge de cette hyperplasie mammaire, bien que fréquente, reste non consensuelle et a fait l'objet de très nombreuses publications. A ce jour, 3 553 articles et 429 revues sont indexées dans Pubmed à ce sujet depuis 1934. De nouvelles causes induites par des pathologies diverses ou de nouveaux médicaments renouvellent sans cesse les connaissances, en particulier sur les plans moléculaire et clinique. Comment le traduire alors en pratique quotidienne?


Dr Bruno Donadille, Centre de Référence pour les Maladies Endocrines Rares de la Croissance, Hôpital Saint- Antoine, Paris


L'hyperplasie bénigne du tissu glandulaire mammaire chez l'homme est fréquente, souvent assymétrique, ancienne, de découverte parfois fortuite. Les séries autopsiques ont montré une fréquence de 40 à 55% (Williams MJ, 1963), évaluée environ au tiers des hommes examinés en pratique.

Sur le plan histologique, il existe une prolifération glandulaire duc- tale et la formation d'un tissu conjonctif vascularisé qui pourra donc se fibroser au fil du temps. En 1993, dans les séries citées par GD Braunstein (NEJM 2 007), la prévalence était comprise entre 7 et 69% chez des enfants et des adolescents âgés de 10 à 17 ans alors que la prévalence adulte était évaluée de 32 à 65% chez des volontaires âgés de 17 à 92 ans, à partir de 7 et 6 études respectivement.

Trois pics d'incidence en fonction de l'âge

D'abord la période néonatale, par passage transplacentaire d'oestrogènes maternels et révélée par la palpation chez 60 à 90% des nouveaux-nés.

La période pubertaire, par hyperostrogénie relative, arrive en second vers 13 ans (10 à 18 ans), puis vient celle de l'adulte âgé de 50 à 80 ans. La découverte exceptionnelle d'une gynécomastie chez l'enfant pré-pubère doit donc entraîner une enquête exhaustive, ce qui a mené certains auteurs à la description d'une nouvelle cause inattendue face à 3 cas: la prise de topiques à base de lavande et d'arbre à Thé (Henley DV, NEJM 07).

Le principal mécanisme connu est la modification du rapport testostérone/estradiol. Les très nombreuses causes possibles pouvant modifier ce rapport rendent compte de la grande prévalence de la maladie. Les parts respectives de ces causes chez l'adulte restent d'origine inconnue (savamment intitulée idiopathique) dans 25% des cas, d'origine pubertaire non résolutive, présente dans 25% des cas également (jusqu'à 60%), sachant que 5- 25% des cas persistent au delà de 4 ans et consulteront chez les adultes, d'origine médicamenteuse chez l'adulte dans environ 20% des cas (et au premier rang chez l'adulte âgé).

Après ces 3 fréquentes causes, viennent les prévalences respectives à parts égales de 8% pour cirrhose/malnutrition et 8% pour les hypogonadismes périphériques (dont le Klinefelter), et enfin, les tumeurs testiculaires (6%), puis les hypogonadismes hypogona-dotrophiques, l'hyperthyroïdie, l'insuffisance rénale (Braunstein NEJM 93).


Etiopathogénie

La production testiculaire Leydigienne de testostérone (il existe aussi une synthèse d'oestradiol: 15% de sa production totale masculine) est secondée par la réticulée cortico-surrénalienne produisant l'androstènedione, un androgène faible, dans le plasma (Fig1). Dans les tissus cibles, testostérone (T) et androstènedione (D4) peuvent s'interconvertir grâce à la 17 beta-HSD (2). L'aromatase (1) catalyse bien sûr la transformation de la testostérone en estradiol mais aussi celle de l'androstènedione en estrone. La 17 beta-HSD interconverti également l'estradiol et l'estrone, qui iront à leur tour dans le plasma. La Sex Hormon Binding Globulin (SHBG) tamponne la diffusion plasmatique de l'activité hormonale, avec plus d'affinité de liaison pour la testostérone que pour l'estradiol (E2) et l'oestrone (E1). La testostérone active est donc représentée par sa fraction libre (2%), avec une autre fraction également accessible aux tissus cibles sous la forme liée à l'albumine de façon non spécifique (68%): les deux forment la testostérone dite non liée ou biodisponible, par opposition à la forme liée à la SHBG (30%). Le dosage de testostérone est à faire le matin (rythme circadien de LH).

Enfin, l'activité hormonale stéroïdienne s'exerce par liaison au récepteur nucléaire spécifique (estrogènes: RE; ou androgènes: RA, après une activation du ligand par 5 alpha-réduction pour cette dernière. La dihydrotestostérone ce lie au même RA) puis par inclusion de ce complexe dans la région promotrice de leurs gênes cibles, qui s'exprimeront alors dans les différents tissus.

Ainsi, la période pubertaire peut être marquée par une sécrétion testiculaire (et périphérique) d'E2 relativement excessive avant que la production de T n'atteigne son niveau adulte. La production d'E2 peut provenir de cellules tumorales de Sertoli/Leydig. La production gonadique d'E2 peut être indirectement stimulée par une sécrétion eutopique d'hCG (cancer testiculaire) ou bien ectopique dans le cadre d'autres cancers (poumons, rein, estomac).

La production de T peut être basse, comme dans les insuffisances testiculaire ou gonadotrope, ou bien dans le déficit androgénique partiel lié à l'âge (PADAM). Une hyper-production d'E2 peut provenir indirectement des tissus périphériques: par conversion de D4 (ou des précurseurs) et/ou de SDHEA dans un corticosurrénalome ou un adénome surrénalien bénin; ou par une augmentation de l'activité de l'aromatase décrite dans diverses situations (tumeurs surrénaliennes ou testiculaires, hyperthyroïdie, Klinefelter).

La double augmentation relative de l'activité de l'aromatase et de celle de la masse grasse (le BMI se majore) rend compte de la grande prévalence de la gynécomastie chez l'homme âgé, par effet paracrine probable de la production d'E2 du tissu adipeux sous cutané péri- aréolaire sur la partie glandulaire. De nombreux médicaments déplacent la fraction biodisponible d'E2 aux dépends de celle de la T, puisque la SHBG est plus affine pour celle-ci. La concentration de cette protéine porteuse peut être classiquement majorée dans l'hyperthyroïdie ou des hépatopathies, ce qui revient au même résultat.

Enfin, le RA peut être rendu moins accessible par les anti-androgènes dans le cancer de la prostate, ou bien par des déficits génétiques rares entraînant une résistance aux androgènes, dont le phénotype sera d'intensité variable en fonction de la mutation. Le RE peut être hyperstimulé par des médicaments ou des xéno-oetrogènes. La conduite de l'enquête clinique dépendra donc de tous ces cas de figure.


L'interrogatoire retracera l'ancienneté de l'évolution

Une cause identifiée durant la phase proliférative douloureuse avec gynécomastie depuis moins de 1 an laisse une possibilité de régression complète.

Dans le cas d'une cause médicamenteuse, la régression est attendue dans le mois qui suit l'arrêt. Les produits en vente libre (cf. topiques à la lavande du NEJM 07) ou illicites comme les androgènes des culturistes qui seront secondairement aromatisés devant être recherchés si les molécules usuelles n'ont pas été détectées. Parmi ces dernières, on retrouve: spironolactone, anti-androgènes (cancer de prostate et bicalutamide, acétate de cyprotérone), trithérapie HIV, cimétidine, les chimiothérapies à toxicité testiculaire (agents alkylants), rifadine, digoxine, cordarone, IEC, psychotropes, etc. La liste est longue puisque le BMJ en recense 69! (Colin JF, BMJ 2008). L'imputabilité des statines reste discutée (pravastatine, simvastatine, atorvastatine) chez des patients polymédiqués alors que des études contrôlées chez les adolescents sous ces traitements n'ont pas retrouvé de modifications des stéroïdes plasmatiques. Alcool, marijuana, opiacés ont été impliqués par ailleurs.

Après l'interrogatoire qui aura éclairé le chemin, le poids (IMC) et la taille seront consignés (et l'envergure si un Klinefelter est suspecté), ainsi que la normalité ou non de l'imprégnation androgénique. Enfin, l'examen des organes génitaux externes note une malformation, une cicatrice de «hernie» signant une cryptorchidie, un petit volume testiculaire, une assymétrie, et surtout un nodule testiculaire (dont l'absence clinique n'exclut pas le Leydigome).

La gynécomastie peut être dépistée... par l'ECG (!), mais un retard au diagnostic est souvent présent

Elle peut être au contraire visible dès l'inspection devant une tuméfaction rétro-aréolaire uni- ou bilatérale: du soulèvement du mamelon (stade I) jusqu'à un aspect féminin (stade III). En examinant le patient en position allongée avec ses bras croisés derrière la tête, la palpation entre le pouce et l'index, en pinçant l'aréole progressivement, retrouve une masse glandulaire de consistance ferme et élastique, mobile, arrondie et centrée sur le mamelon, bilatérale dans près de la moitié des patients. Le caractère sensible peut être le témoin d'une évolution récente réversible.

Le diagnostic différentiel en pratique est l'adipomastie: bilatérale, asymétrique et trompeuse, on ne palpera pas le disque sous aréolaire glandulaire, la consistance est molle, excentrée, et suit le bord inférieur du grand pectoral.

L'examen clinique sera prolongé par la morphologie: mammographie (Sensibilité et Spécificité de 90%) ou une échographie (plus opérateur- dépendant), qui confirment le caractère glandulaire, centré sur le mamelon. L'échographie testiculaire sera utile pour quantifier le volume testiculaire et dépister de petits nodules infra-cliniques (Leydigome) et pour éliminer une tumeur germinale. Le caractère unilatéral peut donner le change avec une tumeur bénigne de type fibrome ou kyste dermoïde. Mais un écoulement en regard d'une masse dure, excentrée, unilatérale, fixée, avec rétraction mamelonnaire et adénopathies axillaires satellites, évoqueront le rare carcinome mammaire.

Dans une revue datant de 2002 (Giordano SH, Ann Int Med 2002), il représente 0, 8% des cancers du sein, avec une incidence aux USA de 1 500 cas/ans, responsable de 400 décès annuels.

Une gynécomastie ne précède pas forcement le cancer (la prévalence d'un antécédent de gynécomastie est sensiblement identique dans les 2 populations cas/témoins). Les facteurs de risque sont: un Klinefelter (risque 50 fois plus élevé), un défaut de migration testiculaire plus ou moins opéré ou une orchidectomie, une infertilité, un traumatisme, une irradiation, des antécédents familiaux (20% des cas, lié à des mutations de BRCA2).

Une étude rétrospective multicentrique Française récente (Tunon de L, Gyn Obst & Fertil 2008) sur 52 cas de 1980 à 2004 a retrouvé un âge moyen du cancer à 63,5 ans (39- 92), pour une tumeur le plus souvent rétro-aréolaire de type canal aire infiltrant, classé T2. 86% ces cas étaient positifs pour les récepteurs hormonaux. La survie était de 69% à 5 ans et 32% à 10 ans, de pronostic donc restant bien sombre et sans facteurs pronostics retrouvés. D'autres études rétrospectives non contrôlées (Niewoehner CB, BMJ 2008) suggèrent une augmentation de la survie sous tamoxifène 20 mg/ jour pris 5 jours/7.

La promotion de l'information sur la maladie devrait faire découvrir la maladie à un stade plus précoce. Une suspicion à l'examen clinique doit donc faire l'objet d'une biopsie mammaire.


Evaluation hormonale: pas de consensus en première intention

Il n'y a pas de consensus sur le diagnostic hormonal de première intention, surtout concernant le cas le plus fréquent d'une gynécomastie ancienne sans cause retrouvée. Des données rétrospectives retrouvent dans ce cas une anomalie endocrine identifiée dans un seul cas sur 45 patients (NEJM 07).

Les dosages hormonaux de base proposés au minimum sont: l'hCG, la testostérone totale, l'estradiol, LH (NEJM 07). Puis, en théorie en seconde intention on demandera un dosage de prolactine et de TSH selon les résultats. Le dosage des fractions biodisponible ou libre de testostérone est à préférer quand la testostérone totale est basse, d'autant que ce dernier dosage peut être mis en défaut dans les valeurs basses. La SHBG élevée peut être responsable d'une testostéronémie totale élevée (Klinefelter, hyperthyroïdie, cirrhose). Le dosage de LH orientera vers un hypogonadisme primaire ou secondaire. Cette insuffisance gonadotrope est responsable d'une baisse de la testostérone, les androgènes surrénaliens «restants» étant préférentiellement aromatisés, aboutissant à un rapport T/E2 pathologique: l'antéhypophyse sera donc explorée si besoin. Il est à noter que l'hyperprolactinémie n'entraîne pas elle-même la prolifération mammaire, l'insuffisance en LH étant surtout responsable dans ce contexte d'inhibition de la GnRH par l'hyper-prolactinémie.

Un dosage d'E2 élevé associé à un nodule testiculaire, avec testostérone et LH basses, signent classiquement un Leydigome, bénin chez l'homme jeune. Sans nodule testiculaire, en présence d'E2 élevé avec un hyper-cortisolisme ACTH-indépendant, on recherchera un corticosurrénalome malin avec sécrétion féminisante, de très mauvais pronostic.

Un dosage d'hCG élevé associé à un nodule testiculaire signent une tumeur germinale (95% des tumeurs testiculaires adultes). L'E2 d'origine Leydigienne s'élève sous l'effet de l'hCG, qui inhibe la LH dans le cas du choriocarcinome testiculaire. Cette production d'hCG peut être ectopi- que (cf. supra).


Traitement médical: surveiller, inhibiteurs de l'aromatase, ou tamoxifène?

La gynécomastie pubertaire est une période ou le patient consulte à la phase aigue et où le traitement médical peut être efficace. Mais dans ce cas particulier, la surveillance simple jusqu'à la majorité est préférable puisque la maladie peut disparaître spontanément! La plupart des études des traitements médicaux sont non contrôlées sur de petits effectifs, et biaisées par cette possibilité de régression spontanée. Le traitement d'une étiologie (à déceler) reste donc de bon sens.

Il existe une seule étude randomisée contrôlée contre placebo utilisant l'anastrozole à 1 mg x 6 mois (inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien, dit de type II) (Plourde P V, JCEM 2004) chez 80 garçons âgés de 14.6 +-8 ans (11-18) qui étaient porteurs d'une gynécomastie persistante depuis 3 mois: ce produit n'a pas démontré son efficacité contre placebo (la réponse était défi nie par une réduction > 50% du volume échographique de la tuméfaction), malgré une modification significative du rapport testostérone/oestradiol, et une bonne tolérance clinique par ailleurs. Les données de tolérance para-clinique sont insuffisantes en l'absence de larges études prolongées. La minéralisation osseuse devant la baisse de l'E2 (étudié dans le traitement des retards staturaux) semble identique sous inhibiteurs de l'aromatase. La préservation de la spermatogénèse doit être étudiée à plus long terme sur de plus larges populations. Sur le plan métabolique, les inhibiteurs de l'aromatase seraient associés à une tendance à la baisse du HDL mais aussi celle de la masse grasse chez le garçon, sans altérer significativement l'insulino-sensibilité (Shulman DI, Pediatrics 08).

Pour le cas particulier du syndrome de Peutz-Jeghers, l'anastrozole a permis le contrôle clinique de la gyné-comastie (Carel JC, EJE 2006). L'article rapporte 3 cas dont un traité par l'anastrozole. Ce rare syndrome de transmission autosomale dominante est caractérisé par des polypes intestinaux de type hamartomes, une pigmentation cutanéo-muqueuse et une prédisposition à divers cancers. Une mutation germinale inactivatrice d'une kinase sur sérine/thréonine (LKB1/STK11) a été associée à la maladie. La gynécomastie est secondaire à une hyperproduction d'oestrogènes par des tumeurs testiculaires à grandes cellules de Sertoli avec calcifications multifocales bilatérales. La baisse des marqueurs Sertoliens (inhibine B, A, AMH) a été obtenue par la baisse des oestrogènes, ce qui a pu éviter une orchidectomie.

Des polymorphismes du complexe de l'aromatase (CYP19) ont été associés avec la présence d'une gynécomastie (Ostrowski J, EJE 2008). Le complexe de l'aromatase reste donc une cible thérapeutique séduisante, à confirmer par des molécules de nouvelle génération dans des études plus larges. Pour une étude Italienne (Boccardo F, JClinOnco 2005, sans conflit d'intérêt déclaré) chez 114 patients porteurs d'un cancer prostatique sous anti-androgènes (bicalutamide), le Tamoxifène (un anti-oestrogène, à 20 mg/j) a prouvé son efficacité en terme d'apparition d'une gynécomastie et de douleur mammaire, au contraire de l'anastrozole (1 mg/j) sur une durée de 48 semaines. Les effets secondaires majeurs étaient limités à 4 patients (10%). En effet, on attendait sous anti-androgènes jusqu'à 60% de cas de gynécomastie (nombre bien moins fréquents sous inhibiteurs de la 5alpha réductase pour les adénomes de prostate, de l'ordre de 1%) (Niewoehner CB, BMJ 2008). L'irradiation mammaire de 12 Gy en prophylaxie dans le cancer de la prostate serait efficace, mais moins que le tamoxifène. Une revue publiée dans le Lancet Oncology a bien fait le point sur cette prise en charge particulière (De Placido S, 2005).

Pour les causes idiopathiques, le traitement symptomatique par dihydro-testostérone, qui ne sera pas aromatisée, n'a pas fait preuve d'une grande efficacité puisqu'il serait actif dans 25% des cas (Kuhn JM 2 007) à la dose de 125 à 250 mg/j x 2 mois et devrait donc être stoppé passé ce délai. Le tamoxifène (SERM anti-oestrogène) à la dose de 20 mg x 3 mois et le raloxifène, sans AMM dans cette indication, ont été testés dans des études rétrospectives non contrôlées, montrant une régression complète jusqu'à 60% des cas (Kahn HN Breast 2004, Hanavadi S Breast 2006). La réponse à ce traitement, lorsqu'elle est présente, se voit dans le mois (NEJM07). Au stade de fibrose, la chirurgie par mastectomie sous-cutanée, lipo-succion sous échographie ou une lipectomie s'envisage au sein d'une équipe entraînée, avec un bon résultat esthétique dans la majorité des cas.


La gynécomastie est donc une affection fréquente

Le diagnostic hormonal de première intention n'est pas consensuel. Les causes secondaires doivent être éliminées mais les explorations sont souvent négatives. L'ancienneté de l'évolution est alors l'élément déterminant une efficacité du traitement médical, qu'on évalue dès les premiers mois de prescription. Au delà de un an d'évolution de la maladie, le traitement chirurgical peut s'envisager selon la tolérance esthétique du patient, en l'absence d'études comportant un traitement médical plus efficace.


LES POINTS FORTS

La cause chez l'adulte est La cause chez inconnue dans 25% des cas, d'origine pubertaire non résolutive dans 25% à 60% des cas , sachant que 5-25% des cas persistent au delà de 4 ans et consulteront chez les adultes, d'origine médicamenteuse chez l'adulte dans environ 20% des cas.
Les autres causes sont la cirrhose, la malnutrition (8%), les hypogonadismes périphériques (dont le Klinefelter) (8%), et enfin, les tumeurs testiculaires (6%), puis les hypogonadismes hypogonadotrophiques, l'hyperthyroïdie, l'insuffisance rénale.
En cas de gynécomastie pubertaire, la surveillance simple jusqu'à la majorité est préférable puisque la maladie peut disparaître spontanément!
Au stade de fibrose, la chirurgie par mastectomie souscutanée, lipo-succion sous échographie ou une lipectomie s'envisage au sein d'une équipe entraînée.

Dr Bruno DONADILLE