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Fibrose ventriculaire du sujet âgé : comment la détecter ?

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Fibrose ventriculaire du sujet âgé : comment la détecter ?

Message par hadjora le Mer 23 Déc 2009 - 17:41

Fibrose ventriculaire du sujet âgé : comment la détecter ?



Un article récent (Barasch 2009) souligne l'intérêt clinique de la mesure dans le plasma de marqueurs de la fi brosemyocardique. Il est basé sur une cohorte particulièrement intéressante et souvent négligée, les sujets de plus de 65 ans.


Dr Bernard SWYNGHEDAU, AIHP, DSc, FESC, Directeur de Recherches INSERM. Centre de Recherche Cardiovasculaire INSERM, Hôpital Lariboisière, Paris.



Rappelons qu'il y a déjà de nombreuses années, le groupe de Javier Diez à Pampelune avait identifié des marqueurs sériques de la fibrose ventriculaire (Tableau 1).



La fibrose cardiaque est multifactorielle et n'est pas adaptative

L'augmentation de la masse du collagène myocardique sans augmentation de sa concentration est une composante importante du programme adaptatif, l'augmentation est ici proportionnelle au degré d'hypertrophie (fig.2).



La fibrose est autre chose, c'est une augmentation de la masse mais aussi de la concentration en collagène de type 3 ; c'est un des facteurs essentiels dans la genèse de la défaillance cardiaque, un composé majeur du remodelage, la cause habituelle des arythmies de réentrée et une cible thérapeutique préférentielle.

La fibrose est multifactorielle et n'est pas adaptative [Weber 1995]. Le remodelage cardiaque étant habituellement d'origine coronarienne s'observe surtout chez le sujet âgé ; il est associé à la fibrose ventriculaire qui joue un rôle déterminant dans la genèse de la symptomatologie clinique. La cause la plus habituelle de fibrosventriculaire reste la sénescence. Chez les rats, chez l'homme, la fibrosinterstitielle et la fi brosepérivasculaire sont des éléments histologiques majeurs [Debessa 2001, De Souza 2002]. Il s'agit ici d'une fi brose de remplacement en réponse à la perte cellulaire qui est associée à une hypertrophie compensatrice des myocytes. La fibrose réparatrice fait partie intégrante du tableau clinique des cardiopathies ischémiques, mais elle déborde la zone nécrosée et l'activation du système rénine - angiotensine local joue un rôle déterminant dans la genèse de cette fibrose réactionnelle. La fibrose se retrouve aussi dans les surcharges de pression dans lesquelles il existe une forte stimulation du système rénine - angiotensine, elle peut enfi nêtre induite par une perfusion continue d'angiotensine II ou d'aldostérone [Delcayre 2002]. La fi broseinterstitielle est un élément associé à la microangiopathie diabétique et le déterminant essentiel du dysfonctionnement diastolique caractéristique de la cardiomyopathie diabétique [Hardin 1996].

Elle altère toutes les fonctions myocardiques


La fibrose ventriculaire altère toutes les fonctions myocardiques.

Le collagène I est rigide, il diminue la compliance passive de la chambre ventriculaire. La fi broseventriculaire est la première cause de l'insuffi sancecardiaque diastolique à fraction d'éjection conservée.

La fibrose rend le myocarde hétérogène et de ce fait gêne la systole et crée des arythmies de réentrée [Assayag 1997].

En pratique clinique, la fibrose est un élément déterminant dans la genèse de la défaillance myocardique comme l'ont bien montré les études sur pièces d'autopsie. C'est peut-être le seul "marqueur" biologique de la transition vers l'insuffisance cardiaque [Boluyt 1994].

La surcharge mécanique isolée active la synthèse du collagène en proportion avec le degré d'hypertrophie ; si la surcharge reste isolée, sans réaction neuro-hormonale, la concentration en collagène reste inchangée. Il y a en effet plusieurs formes d'hypertrophie ventriculaire gauche sans fibrose,comme la sténose aortique expérimentale infrarénale ou les surcharges de volume, qui sont des modèles sans activation du système rénine - angiotensine. Il y a également des évidences cliniques que la fi brose,ou tout au moins une de ses manifestations cliniques majeures, la diminution de la compliance ventriculaire en diastole, n'est pas non plus inéluctablement associée à une surcharge de pression aussi simple que celle du rétrécissement aortique.



La plupart des inhibiteurs des composants de la réaction neuro-hormonale ont un effet anti-fi brosant.Les inhibiteurs des métalloprotéases (ou collagénases, type marimastat) ont été essayés de façon un peu paradoxales, puisque cette inhibition augmente la concentration en collagène en en bloquant la lyse. Chez l'animal, ils semblent atténuer la dilatation en post-infarctus en gênant la migration des myofi -broblastes dans la zone infarcie. Les effets immédiats d'une telle inhibition peuvent être bénéfi ques; au long cours, dans l'IC chronique, il en va tout autrement puisque l'augmentation du collagène va finalement altérer la compliance de la chambre [Spinale 1999].

Les inhibiteurs de la réaction endocrine

La baisse du débit est à l'origine de cette réaction, souvent disproportionnée. La panoplie thérapeutique pour supprimer ou atténuer la réponse endocrinienne est diverse et bien connue qu'il s'agisse du système rénine-angiotensine, de l'endothéline et surtout de l'aldostérone. Ces inhibiteurs ont tous un effet anti-fibrosant,mais les mieux documentés sont les anti-aldostérones. Dans l'insuffi sancecardiaque en effet, les effets bénéfi quesde la spironolactone ou de l'éplérénone sont en partie dus à leurs propriétés anti-fi brosantes.Dans une sous étude de l'étude RALES, il a été par exemple montré qu'une anti-aldostérone diminuait les concentrations plasmatiques des marqueurs de la fibrose[Zannad 2000]. Les bêtabloqueurs ont aussi ce type de propriétés quoique indirectement [Campbell 2001].


Agir sur les collagénases comme les inhibiteurs


La réduction de la fi broseen agissant sur les mécanismes contrôlant la destruction du collagène n'a pour l'instant pas abouti, soit que l'on agisse en amont en réduisant la production du collagène après infarctus, opération qui n'est pas sans risque, la cicatrice ayant quand même un effet protecteur [Creemers 2001], soit que, au contraire dans les cardiomyopathies dilatées, on s'efforce de réduire l'activité collagénase, supposée être un déterminant essentiel de la dilatation [Spinale 1999]. Le principal problème restant dans tous les cas est les risques que ce genre de manipulation font courir à l'ensemble de la MEC, tous tissus confondus.

La fibrose, caractéristique majeure du vieillissement


La fibrose,en particulier la fi brosecardiaque ou vasculaire, est une caractéristique majeure des effets délétères de l'âge. Elle participe à la fois à la réduction de la compliance vasculaire et ventriculaire caractéristique de l'âge et au fait que l'insuffisance cardiaque (IC) est plus fréquente chez les sujets âgés [Swynghedauw 2007].

Le travail de Barasch et coll. [2009] porte sur une communauté de 880 sujets âgés de plus de 65 ans (Cardiovascular Health Study, CHS) et compare, dans cette communauté, 279 sujets contrôles en bonne santé, 80 contrôles ayant des facteurs de risque CV, 131 insuffisants cardiaques à fraction d'éjection (FE) abaissée et 179 patients avec une FE normale. Le travail utilise les 3 marqueurs sériques de la fi brose(voir la fi g.1), ceux de la synthèse du collagène PIP et PIIIP et celui de la lyse, CITP. Le travail est très complet et comprend également une analyse d'autres marqueurs comme la cystatine C, la CRP et le NT- pro-BNP, mais aussi des « marqueurs » du vieillissement, le degré d'ostéoporose, les données échocardiographiques (dont le rapport E/A). Les IC systoliques et diastoliques sont toutes associées à une élévation signifi -cative de PIIIP et de CITP, le premier est un peptide de la synthèse du collagène de type 3, le second un peptide de la lyse du collagène de type 1, l'association n'existe pas pour PIP (Tableau 1). PIP, marqueur de la synthèse du collagène de type 1 est normal. L'élévation est la même dans les deux types d'IC. Les marqueurs de la fi brosesont faiblement associés aux données échographiques, à l'exception de PIIIP et du pic de vélocité E ; par contre il y a une assez bonne corrélation entre le taux de BNP et l'un des marqueurs, CITP.

Ce travail confirme,s'il était besoin, le rôle majeur de la fi brosedans la genèse de l'IC du sujet âgé. L'élévation simultanée des marqueurs de la synthèse du collagène de type 3 (PIIIP, le « nouveau » collagène) et de la lyse du collagène de type 1 (CITP, le collagène « normal ») suggère fortement, ce qui n'est pas surprenant, qu'il y a dans le remodelage myocardique du sujet âgé un profond remaniement de la trame collagène du myocarde qui conduira ultérieurement à la dilatation. Le marqueur de la synthèse du collagène de type 1, le collagène « normal » est de fait inchangé. L'analyse des relations avec l'ostéoporose permet enfi nd'éliminer un important facteur de confusion dû au fait que l'os est une source importante de CITP.


LES POINTS FORTS


La fibrose est une augmentation de la masse mais aussi de la concentration en collagène de type 3La cause la plus habituelle de fi broseventriculaire reste la sénescenceDans l'insuffi sancecardiaque, les effets bénéfi quesde la spironolactone ou de l'éplérénone sont en partie dus à leurs propriétés anti-fibrosante

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